>>Exposé sur les antibiotiques.

5 mai 2017
Cooperaction.org 

Yves GILLE - M'écrire

Maj. 23.09.14

LES ANTIBIOTIQUES

(à l’exclusion des antituberculeux)

Y. GILLE, S. TIGAUD

QUELQUES RAPPELS TRÈS BREFS

- L’antibiothérapie est une formidable arme anti-bactérienne : peu d’infections microbiennes lui résistent.

- Encore faut-il savoir la manier (précocité du traitement, choix des drogues, voies et mode d’administration...) pour éviter les échecs... et pour ne pas la gâcher (substitution de flores, apparition de résistances, sensibilisation du patient...).

- Ne pas confondre "résistance des germes" et "résistance de l’infection". Exemple : pneumopathie staphylococcique à staphylocoque "méti S" : employer méticilline + gentamicine. Furoncle staphylococcique : employer un scalpel !

DES DEFINITIONS

ANTIBIOTIQUE (AB) : substance chimique dont l’action anti-microbienne s’exerce par un mécanisme perturbant spécifiquement une étape essentielle du métabolisme des bactéries (pour les levures on parle d’antifungiques).
-  D’autres définitions sont périmées.
-  C’est la raison de la faible toxicité habituelle des AB (pas de cible à leur action chez les eucaryotes).

SENSIBILITE DES ESPECES BACTERIENNES. On parle :

D’ESPECE NATURELLEMENT RESISTANTE lorsque cette espèce n’entre pas dans le spectre naturel d’un AB donné (exemples : résistance naturelle de Escherichia coli à la pénicilline G, aux macrolides, à l’acide fusidique... résistance naturelle des Listeria aux céphalosporines).

D’ESPECES NATURELLEMENT SENSIBLES lorsque l’espèce entre dans le spectre d’un AB donné. On ne tient donc pas compte d’éventuelles résistances acquises. (Exemple : sensibilité naturelle de E. coli aux quinolones, au cotrimoxazole, aux ampicillines...). On parlera, pour un AB donné, d’espèce : SENSIBLE si plus de 90 % des souches de l’espèce y sont sensibles, MODEREMENT SENSIBLE (ou de sensibilité diminuée) si 50 et 90 % des souches de l’espèce y sont sensibles, RESISTANTE si plus de 50 % des souches de l’espèce y résistent, INCONSTAMMENT SENSIBLES lorsque la sensibilité des souches est imprévisible sans antibiogramme.

LE FUTUR...

Les réelles nouveautés en matière d’antibiotiques se sont taries dans le début des années 80. Dans les premières années 2000, sous la pression des résistances de plus en plus fréquentes et préoccupantes, en particulier chez Staphylococcus et Enterococcus, et chez les entérobactéries il semble que cette recherche reprenne quelque peu vie : nouvelle tétracycline, diverses nouvelles quinolones, nouveaux pénèmes. Ces "nouveautés" ne sont généralement que des améliorations, plus ou moins heureuses, de molécules déjà connues. L’apparition du linézolide est, elle, une véritable innovation ?

UN CLASSEMENT EN FAMILLES

Pourquoi un classement ?

Essentiellement pour des raisons mnémoniques et pédagogiques : certaines caractéristiques sont communes à tous les individus d’un même groupe (au moins en général !). A savoir :

- communautés de mécanismes d’action. Exemples : les bétalactamines agissent sur les enzymes de synthèse de la paroi ; les quinolones perturbent la réplication de l’ADN...

- communautés de toxicités. Exemples : les aminosides sont toxiques pour la VIII° paire de nerfs crâniens et le rein ; les tétracyclines se fixent sur le germe dentaire...

- communautés d’activité ou d’inactivité (inconstantes). Exemples : les aminosides n’agissent pas sur les anaérobies ; les bétalactamines n’agissent pas sur les mycoplasmes...

- communautés d’élimination et de métabolisme (assez inconstantes). Exemples : les quinolones sont éliminées par l’urine ; les macrolides sont essentiellement éliminés dans la bile...

- communautés d’associations. Exemples : l’association aminosides + bétalactamines est habituellement synergique, celle aminosides + chloramphénicol est habituellement antagoniste...

De nombreuses exceptions existent. Elles justifient la multiplication des molécules au sein d’une même famille (notion "d’apport original", nécessaire à "l’autorisation de mise sur le marché" (AMM) pour tous les médicaments)... ce qui ne doit pas être confondu avec la multiplicité des dénominations commerciales d’une même molécule ! (Rappelons qu’on peut, en principe, prescrire en "dénomination commune internationale" (DCI) ce qui a l’avantage de laisser au spécialiste du médicament qu’est le pharmacien le choix de la forme commerciale).

Quelle classification choisir ?

Différentes classifications coexistent, soit avec raison (antituberculeux, anti-anaérobies...), soit de façon plus curieuse ("antiseptiques" urinaires - dont la plupart sont des AB ! - AB "urinaires"...).

La classification la plus usuelle et la plus générale est basée sur la structure chimique des molécules. Elle exclut les agents spécifiquement antituberculeux et anti-lépreux (= anti-hanséniase) Les antituberculeux et anti-hanséniase regroupent les différentes molécules intéressant ces pathologies, que ces AB soient utilisables pour d’autres infections (rifampicine, streptomycine, kanamycine...) ou quasi spécifiques des tuberculoses et/ou lèpres. Ces AB appartiennent à diverses familles chimiques.

LES FAMILLES D’ANTIBIOTIQUES PRESENTEES ICI

A) BETALACTAMINES

B) AMINOSIDES

C) TETRACYCLINES

D) MACROLIDES ET APPARENTES

E) QUINOLONES

F) PHENICOLES

G) RIFAMYCINE

H) SULFAMIDES ET ASSOCIATIONS AU TRIMETHOPRIME

I) GLYCOPEPTIDES (VANCOMYCINE ET TEICOPLANINE)

J) DIVERS : POLYPEPTIDES ou POLYMYXINE, FOSFOMYCINE, ACIDE FUSIDIQUE, NOVOBIOCINE, IMIDAZOLES, NITROFURANES, OXYQUINOLEINES, LINEZOLIDE. Maj. 20-09-06

A) BETALACTAMINES

1) GENERALITES ET DIVERS.

C’est le groupe majeur, pour différentes raisons : - historique, - très grande diversité des produits qui aboutit à une activité sur la très grande majorité des bactéries pathogènes. - très faible toxicité.

Si ce groupe est très homogène par certains aspects, il est par contre très hétérogène par d’autres, en particulier le spectre d’activité.

On distinguait, jusqu’à la fin des années 70, les PENICILLINES et les CEPHALOSPORINES et, dans ces 2 familles, des sous-groupes. On doit, maintenant, individualiser, en plus, le groupe des MONOBACTAMES et surtout celui des CARBAPENEMS.

Nous étudierons d’abord, globalement, le groupe bétalactamines puis chaque sous-groupe.

A1) GROUPE BETALACTAMINES EN GENERAL.

2) SPECTRE TYPE.

Il n’y en a pas : Cf. sous-groupes. On retiendra cependant (a) qu’ils n’agissent pas sur les germes dépourvus de paroi (voir 4, infra), (b) que, lorsque les germes se développent en intracellulaire, ils sont peu actifs (voir 7, infra) et (c) qu’ils n’ont pas d’activité sur les mycobactéries.

3) PRESENTATIONS.

Voir sous-groupes.

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Toutes les BETALACTAMINES agissent essentiellement en perturbant la synthèse de la paroi bactérienne. Ceci explique :
-  leur inactivité sur les bactéries sans parois (formes L, Mollicutes (= en pratique médicale : Mycoplasma et Ureaplasma...), - leur faible toxicité pour les mammifères, - (en partie) leur activité sélective selon la structure de la paroi (certains actifs sur les Gram négatifs, d’autres sur les Gram positifs...),

Ils agissent en se fixant sur des enzymes de synthèse de paroi : PLP (Protéines de Liaison à la Pénicilline (ou PBP (Proteine Binding Penicilline)), dont il existe différentes sortes (PLP 1, 2, 3...)

Les bactéries résistent à ces AB essentiellement par les 4 mécanismes connus de résistance aux AB en général, à savoir : - l’imperméabilité, totale ou relative, de la bactérie, - la synthèse d’enzymes anti-bétalactamines (bétalactamases, céphalosporinases) qui peut être pilotée par un plasmide ou par le chromosome. Cette sécrétion pourra être en quantité constante et stable, ce sont les bétalactamases dites constitutives, ou être augmentée en présence de bétalactamine (bétalactamases inductibles). Certaines sont excrétées hors de la bactérie, d’autres restent dans l’espace péri-plasmique (entre membrane cytoplasmique et paroi), ce qui les rend plus efficaces. - La transformation ou le remplacement de la PLP cible par une autre, non fixatrice (résistance structurelle ou intrinsèque). La résistance hétérogène de certains Staphylococcus en est un exemple. - Efflux actif (excrétion actif de l’AB) accessoirement.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Dans la majorité des circonstances ce sont, in-vivo, des AB bactéricides. Une exception notable : l’endocardite infectieuse (et les autres cas - rares - ou des circonstances locales particulières permettent la survie des protoplasmes (bactéries à paroi déficiente, bactéries quiescentes) induits par la pénicilline).

6) ADMINISTRATION, METABOLISME, ELIMINATION.

La résistance à l’acidité et aux enzymes digestifs comme leurs absorptions digestives varient selon les produits... Leur cycle entéro-hépatique également. Leur élimination est essentiellement rénale (50 à 100 %). Ils sont généralement peu métabolisés.

7) DIFFUSION.

Pénétration cellulaire : négligeable. Diffusion tissulaire bonne dans l’ensemble sauf : - dans le LCR non inflammatoire, - comme pour tous les AB, dans les tissus nécrotiques. Concentration : dans les urines (en général) et dans la bile pour certains produits seulement.

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Cf. sous-groupes.

9) TOXICITE

Elle est généralement très faible. - Convulsions pour de très fortes doses (de l’ordre de plus de 50 millions d’unité pour la pénicilline G) ou par administration intra-rachidienne ou pour des doses moindres en cas de méninges inflammatoires : cette toxicité dépend de la concentration intra-rachidienne. - Toxicité hématologique (rare), à type d’hypocoagulabilité, par différents mécanismes, pour certaines céphalosporines. - Toxicité rénale avérée, bien qu’inconstante pour la céfaloridine (céphalosporine de 1° génération) (Céporine (R)) Keflodin (R)), en particulier en association avec des diurétiques : furosémide et ac. éthacrynique (Lasilix (R), Tenselix (R), Edecrine (R)), et d’autres toxiques rénaux : aminosides, polymyxines, vancomycine... Il semble souhaitable d’éliminer ce produit de sa gamme de prescription.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

C’est le principal inconvénient des bétalactamines. L’hypersensibilité, de type immédiat, peut aller d’une discrète urticaire à un choc anaphylactique mortel. L’hypersensibilité est, pratiquement, imprévisible. Elle est, pour les pénicillines, croisée entre tous les membres de la famille "pénicilline". Il en est de même pour les céphalosporines entre elles. Par contre l’allergie croisée entre pénicillines et céphalosporines est inconstante (10 à 20 % des cas). Si l’hypersensibilité n’est pas exceptionnelle, elle est bien plus rare que les personnes qui se disent "allergiques aux AB !".... Il faut la distinguer (bien que ce soit cliniquement et biologiquement difficile) des réactions cutanées non allergiques survenant avec les ampicillines (En particulier lors des mononucléoses infectieuses (MNI)).

Ce risque d’hypersensibilité implique de : - restreindre la prescription de bétalactamines aux seules vraies indications pour ne pas se priver de cette arme essentielle en sensibilisant des patients, - être prudent, en particulier chez tout individu suspect, par exemple en administrant une dose test infinitésimale en sous cutanée profonde. (Nous avons pratiqué, plusieurs fois, de la façon suivante pour les formes injectables : dissoudre 1 g de la bétalactamine dans 1 l de liquide de perfusion (sérum physiologique ou glucosé à 5 %, par exemple). En prendre 1/10 ml (soit 1/10 000 g ou 0,1 mg) et le diluer dans 10 ml de sérum physiologique (0,01 mg/ml). Injecter 1 ml de cette solution (soit 1/100 mg ou 10 µg) en sous cutanée profonde dans la zone tricipitale basse. Surveiller l’apparition de signes d’hypersensibilité (érythème, prurit, céphalées, instabilité tensionnelle, tachycardie...) pendant 1 à 2 heures. Si les signes devenaient intenses, outre un traitement anti-allergique, on pourrait contrôler la diffusion du produit avec un brassard à tension. En l’absence de signes on placera la perfusion (gardée au réfrigérateur). On fera couler 1 ou 2 gouttes. On surveillera quelques minutes. On recommencera 3 à 4 fois. En l’absence de signes, le risque de choc anaphylactique est pratiquement écarté : on traitera normalement le patient. Certains ont proposé, chez l’allergique nécessitant impérativement ce traitement de faire des doses progressivement croissantes afin de ne libérer l’histamine cellulaire que très lentement).

11) INCONVENIENTS DIVERS AUTRES.

-  Altération des flores barrières, en particulier digestive et vaginale, entraînant des candidoses et autres troubles de la flore digestive pouvant aller jusqu’à la colite pseudo-membraneuse (due à Clostridium difficile et ses toxines). C’est le seul inconvénient réellement important. - Le céfuroxime (Curoxime (R) céphalosporine de 2° génération) aurait une toxicité pour la lignée séminale. Qu’en est-il des autre bétalactamines ? - IM douloureuses. - Surcharge sodée en particulier pour celles s’administrant à fortes doses (ticarcilline, azlocilline). - Possibilité de survenue de "fièvres aux AB" (phénomène probablement dû à une hypersensibilité). - Tendance acidosique chez l’insuffisant rénal. - Non miscible (mais associable !) à certains produits, en particulier alcalins (aminosides...)

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

On en connaît peu, outre la toxicité rénale de la céfaloridine en association avec des diurétiques : furosémide et ac. éthacrynique, et d’autres toxiques rénaux : aminosides, polymyxines, vancomycine.

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Synergies très habituelles avec aminosides et fosfomycine. Mais antagonisme physique avec les aminosides par mélange dans le même récipient (acide + base).

14) PRINCIPALES INDICATIONS.

Voir sous-groupes.

15) CONTRE INDICATIONS.

Outre les allergiques il n’y en a guère.

A1) PENICILLINES.

Elles comprennent :

- Pénicillines G.

Comprenant elle-même : pénicilline G, injectable, pénicilline V (Oracilline (R)), utilisable per-os mais d’absorption irrégulière (au moins doubler la dose par rapport à la G), pénicillines retard (procaïne pénicilline), pénicilline long retard : benzathine pénicilline (Extencilline (R)).

Toutes ont le même spectre étroit (lié à leur sensibilité aux pénicillinases et à leur non-pénétration et/ou leur mauvaise adaptation aux PLP de nombreux Gram négatifs). Cette étroitesse de spectre n’est pas un inconvénient, au contraire, puisque les perturbations des flores de l’hôte sont minimes... mais cela oblige à poser précisément le diagnostic et l’indication ! Elles restent l’AB de choix pour traiter : Streptococcus pneumoniae lorsqu’ils sont encore de sensibilité normale à la pénicilline, puisque des souches résistantes sont apparues (Les souches de S. pneumoniae résistantes se subdivisent en deux groupes : souches de sensibilité diminuées (CMI = 2 mg/l) et souches "hautement résistantes" (2 < CMI < 5 mg/l). L’ensemble de ces souches résistantes représente de 10 à 40 % des souches de pneumocoques, selon les pays. Toutes ces souches gardent une certaine sensibilité aux céphalosporines de troisième génération (0,25 

Les posologies moyennes sont de 2 à 5 millions d’unité (MU) jour pour la pénicilline G (1 U = 0,6 µg) à répartir en 4 à 6 fois dans la journée. Elles sont parfois portées, dans des cas bien particuliers (gangrènes gazeuses), jusqu’à 20 à 50 MU. Pour l’Extencilline : 1,2 à 2,4 MU en IM, de 1 fois par semaine à 1 fois par mois.

- Pénicilline M (comme méticilline).

C’est la méticilline et ses dérivés : oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline (discrètement plus actives que la molécule mère). Oxa et cloxacillines sont celles disponibles en France.

La péni M résiste aux enzymes staphylococciques, d’où une indication quasi unique mais majeure : les staphylococcies (forte synergie avec les aminosides). Il existe des souches résistantes, dites méti R (en milieu hospitalier 10 à 90 %. En fait, très couramment 20 à 30 %), par modification génétique (gène MecA) des PLP. Elles ont aussi été conseillées dans le traitement des angines streptococciques car la péni G pourrait être hydrolysée par des S. aureus bétalactamases + présents dans la gorge. Cette donnée ne semble pas avoir été confirmée.

Posologie : IM, IV, per-os : (2 à 8 g/j).

- Pénicillines A (comme ampicilline).

C’est l’ampicilline et ses dérivés. En pratique, l’ampicilline et ses dérivés les plus proches (pivampicilline et métampicilline) ne sont pratiquement plus utilisés en France. Elles ont été remplacées par l’amoxicilline, plus rapidement active mais dont les autres caractéristiques sont les mêmes.

Leur spectre est étendu à de nombreux Gram négatifs (adaptation aux PLP de ces germes et à la traversée de leur paroi lipidique) mais pas aux Pseudomonas et apparentés et à Acinetobacter. Elles gardent une activité très satisfaisante sur les germes sensibles à la pénicilline G. Elles ont une excellente activité sur les Listeria. Elles sont sensibles aux pénicillinases des Staphylococcus.

Associées à des inhibiteurs de pénicillinase (ac. clavulanique, sulbactam... cf. infra), leur spectre est amélioré mais il faudra quand même s’en méfier en tant qu’anti-staphylococciques. Certaines ont un spectre un peu particulier car s’adressant à des PLP différentes de l’ampicilline (mécillinam).

Leur toxicité est celle des bétalactamines avec, en plus : - l’induction de rash cutanés non allergiques, sans gravité, mais, ne pouvant être distingué avec certitude d’une hypersensibilité, leur survenue implique la plus grande prudence ultérieure. Ces rashs semblent dépendre du terrain (individus) et de l’état pathologique (MNI par exemple). - Elles semblent être les principaux AB responsables de fièvre aux AB. Ces fièvres, habituellement modérées et en plateau peuvent revêtir tous les aspects.

On y trouve : - ampicilline, (pivampicilline, métampicilline). Ces 3 premiers AB ont perdu beaucoup de leur importance pratique. - Mécillinam et pivmécillinam, actifs sur certaines souches résistantes aux ampicillines. Leur médiocre diffusion tissulaire les fait réserver aux seules infections urinaires. Per-os (et injectable) : 0,8 g/j. - Amoxicilline : les PLP cibles différent de celles de l’ampicilline et la rendent plus active (plus rapidement bactéricide) mais sans en changer le spectre. Elle est également mieux absorbée par le tube digestif. Elle existe sous formes per-os et injectable. Posologie 1 à 4 g/j (nombreuses spécialités commerciales). - Amoxicilline + ac. clavulanique (Augmentin (R)) : le second élément (qui est également une bétalactamine, mais de faible activité anti-bactérienne) bloque certaines bétalactamases, élargissant le spectre de l’amoxicilline Existe sous formes per-os et injectable. Posologie 1 à 3 g/j (compté en amoxicilline). (Cette association d’un inhibiteur à une péni A est actuellement à l’étude ou commercialisé pour différentes autres bétalactamines et inhibiteurs).

- Pénicilline C (comme carbénicilline),

Ce fut la carbénicilline et, maintenant, son dérivé : la ticarcilline qui a la même activité pour des doses 2 fois moindres. Même la ticarcilline n’est plus guère employée tel qu’elle.

Ce sont des pénicillines à spectre étroit crées pour avoir une activité sur Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter (et quelques autres Gram négatifs résistants à l’ampicilline). C’est aussi un bon anti-anaérobies, actif sur de nombreuses souches de Bacteroïdes. En fait, aujourd’hui de nombreuses souches de Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter et Bacteroïdes ont acquis des résistances et ces espèces sont dites "in-constamment sensibles")

La ticarcilline n’est administrable qu’en IV, à 15 g/j. Ceci peut poser des problèmes de surcharge sodée.

Comme pour l’amoxicilline, une association à l’ac. clavulanique a été développée (Ticarcilline + acide clavulanique = Claventin (R)). Le spectre est alors beaucoup plus étendu et ne s’arrêterait guère qu’aux Staphylococcus "méti R", aux Enterococcus faecium, aux germes dépourvus de paroi et à ceux à développement uniquement en intracellulaire...

- Uréido-pénicillines.

On y trouve : - pipéracilline, - mezlocilline, - (azlocilline, très accessoirement), toutes uniquement injectables.

La pipéracilline (et l’azlocilline) sont des AB à visée anti Pseudomonas aeruginosa. Posologies et spectre sont superposables à ceux de la ticarcilline. Il y a probablement des résistances croisées entre ces 3 produits. La pipéracilline est également active sur de nombreuses souches d’Enterococcus faecalis (cette sensibilité n’étant pas forcément croisée avec celle de l’amoxicilline) mais pas sur Enterococcus faecium. La pipéracilline est également présentée associée à un inhibiteur des bétalactamases : la tazocilline. Ceci élargi son spectre comme pour la ticarcilline associée à l’acide clavulanique.

A2) CEPHALOSPORINES.

Les céphalosporines sont proches des pénicillines pour l’ensemble de leurs caractères. De façon générale, il faudra se rappeler que : - aucune céphalosporine n’est active sur les Enterococcus, - aucune n’est active sur Listeria, - il y a résistance croisée entre méticilline et céphalosporines,

Rappelons que si l’hypersensibilité pénicillines - céphalosporines n’est pas constamment croisée, elle existe dans 10 à 20 % des cas. Le recours aux céphalosporines chez les "allergiques" aux pénicillines ne saurait donc être un recours systématique ni, à fortiori, se faire sans précautions !

On peut les scinder en au moins 3 générations, différentes par leur spectres et leurs voies d’administrations.

-  1° Génération.

Elles sont très nombreuses, mais très proches les unes des autres (à l’exception de la céfaloridine, pour sa toxicité rénale particulière (cf. supra)).

La plupart ont des formes per-os et injectables.

Relativement résistantes aux bétalactamases leur spectre théorique est large. En fait : - de nombreux Gram négatifs leur résistent,
-  leur activité sur les Gram positifs est du domaine de la méticilline, mais avec une moindre activité, in-vitro et surtout in-vivo, - la résistance hétérogène à la méticilline se traduit par une résistance aux céphalosporines in-vivo (elle n’est pas toujours évidente in vitro : se méfier !).

En conclusion, les céphalosporines de 1° génération ne sont plus un apport important à la pharmacopée !

- 2° et 3° Générations.

Ce sont encore, surtout, des AB injectables, mais quelques-unes unes sont utilisables per-os (cf. infra "Céfixime..."). Leur posologie se situe habituellement entre 2 et 12 g/j.

Elles sont beaucoup plus résistantes aux bétalactamases des Gram négatifs que celles de 1° génération mais, en contre partie, leur activité anti staphylococcique est souvent diminuée : schématiquement, on peut dire que s’établit une balance entre amélioration de l’activité sur les Gram négatifs et perte de celle sur les staphylocoques. Celles de 2° génération ont une activité intéressante sur certains Gram négatifs, tout en gardant une activité anti staphylococcique appréciable. Elles n’ont plus guère d’indication qu’en antibiothérapie de couverture pour certaines chirurgies. Celles de 3° génération sont de remarquables anti Gram négatifs, certaines étant même actives sur le Pseudomonas aeruginosa mais elles n’ont pratiquement aucune activité anti staphylococcique.

Ces AB étant nombreux, nous n’en citerons que quelques-uns uns, choisis pour des caractéristiques qui nous semblent en faire l’intérêt. Leur "génération" est indiquée entre parenthèses :

- Céfotaxime (3°), ceftriaxone (3°).

Noms commerciaux respectivement : Claforan (R) et Rocéphine (R). Ce sont de remarquables anti Gram négatifs. Peu toxiques, associables (prudemment) aux aminosides, ils sont très largement prescrits en hôpital. Céfotaxime et ceftriaxone ont des spectres d’activités strictement identiques. L’intérêt de la seconde réside dans une longue demi-vie permettant de ne l’administrer qu’une fois par jour. Cette longue demi-vie est surtout due à une forte fixation aux protéines plasmatiques. Cet avantage se paye d’une plus lente diffusion de l’AB dans le site de l’infection... Il est donc peu adapté aux traitements d’attaque des infections graves.

- Ceftazidime (3°), cefsulodine (3°), céfopérazone (3°).

La ceftazidime (Fortum(R)) est l’anti Pseudomonas le plus souvent actif sur ces bactéries parmi les bétalactamines actuelles.

La cefsulodine (Pyocéfal (R)) est pratiquement exclusivement un anti Pseudomonas. Son activité sur cette espèce est très proche des carbénicillines (pénicillines C). Elle n’a plus guère d’intérêt.

La céfopérazone (3°) (Céfobis (R)) présente une certaine activité anti Pseudomonas mais elle est surtout intéressante, dans certaines indications, par l’importance de son élimination biliaire.

- Céfépime (3), cefpirome (3°).

Ces deux céphalosporines (Axepime (R) et Céfrom (R)) sont parfois qualifiées de "4° génération" car elles sont encore plus souvent actives sur les Gram négatifs que céfotaxime et ceftriaxone et sont souvent actives sur Pseudomonas.

- Céfoxitine (2°) (Méfoxin (R)).

Outre une bonne activité anti Gram négatifs, c’est une des céphalosporine ayant la meilleur activité sur les anaérobies (mais elle est inactive sur Clostridium difficile). Elle est surtout employée, aujourd’hui, comme antibiothérapie "dissuasive" ou "de couverture" en chirurgie.

- Céfamandol (2°) (Kéfandol (R)).

La bonne conservation de son activité anti staphylococcique à côté de son activité anti Gram négatifs en fait, aussi, un des AB largement prescrits en antibiothérapies prophylactiques chirurgicales.

- Céfixime, céfuroxime axétil, cefpodoxime proxetil, céfotiam héxétil.

Ces molécules ou associations estérifiées de molécules sont administrables per os. Elles appartiennent aux 2-3° générations (céfuroxime axétil (2° génération) (Zinnat (R), Cépazine (R)) posologie 500 mg/j ; céfixime (3° génération) (Oroken (R)) posologie 400 mg/j). Leurs posologies recommandées sont inférieures (2 à 4 fois) à celles recommandées pour les céphalosporines injectables. Il faut en tenir compte si on veut substituer une forme per-os à une forme injectable.

A3) CARBAPENEMES.

C’est un "groupe" très étroit, dont le principal représentant actuel est l’imipénème (Tiénam (R)). (Un second représentant est le méropénème beaucoup moins usité. L’ertapénème sera prochainement commercialisé. Son intérêt, par rapport à l’imipénème, semble médiocre). Il présente un intérêt majeur par un spectre extrêmement large et une résistance très importante (à ce jour) aux bétalactamases bactériennes. Cette très puissante activité lui fait prendre une part considérable des indications des céphalosporines de 3° génération (surtout en première intention). (Paradoxalement (il est dégradable par à une enzyme présente dans le rein : la déhydropeptidase 1. Pour résister à cette hydrolyse il est présenté associé à la cilastatine, inhibiteur compétitif de l’enzyme. Cette cilastatine a, d’autre part, l’avantage d’inhiber la toxicité rénale (présente à très forte dose) de l’imipénème). Parmi les germes "courants", résistent : - Staphylococcus aureus méti R, - Enterococcus faecium, - Stenotrophomonas (ex Pseudomonas) maltophilia, - Burkholderia (ex – Pseudomonas) cepacia pour certaines souches, - Pseudomonas aeruginosa pour certaines souches. Bien entendu, comme toutes les bétalactamines, il est inactif sur les bactéries dépourvues de paroi et sur celles intracellulaires.

Il n’existe que sous forme perfusable.

Ses autres caractéristiques sont généralement celles des pénicillines.

A4) MONOBACTAMES.

Ce "groupe" n’est actuellement représenté, sur le plan commercial, que par l’aztréonam.

L’activité sur les Gram négatifs est importante. Les Gram positifs et les anaérobies sont résistants, ce qui présente un intérêt très appréciable pour protéger les flores des patients et éviter des effets secondaires parfois graves.

Il n’existe que sous forme injectable.

Ses autres caractéristiques sont généralement celles des pénicillines. Maj. 20-09-06

B) AMINOSIDES

(ou AMINOGLUCOSIDES ou AMINOGLYCOSIDES ou OLIGOSACCHARIDES).

1) GENERALITES ET DIVERS.

C’est un groupe également très important, non par le nombre et la diversité de ses molécules, mais parce que : - ils ont une très grande activité intrinsèque (AB les plus rapidement bactéricides), - leur spectre est large, - leur toxicité doit être connue et prévenue ("ce sont les plus toxiques des AB"), - ... ils ont été parmi les premiers AB découverts (1944. Première antibiothérapie de la tuberculose).

On peut les subdiviser en 2 groupes, soit par leurs structures chimiques, soit par leurs voies d’administration, soit par leurs types de posologies... Ces 3 classements qui ont chacun leur intérêt ne se recouvrent évidemment pas !...

Par la structure chimique on distingue : - le groupe streptomycine, le plus ancien : streptomycine et dihydrostreptomycine dépourvus de cycle désoxystreptamine. Ils sont sensibles à de très nombreux enzymes bactériens et, par conséquent, ne sont plus guère employés hors des traitement de certaines formes de tuberculose et de quelques autres indications (endocardites, pour certains auteurs...) pour leur faible toxicité lors de traitements longs ; - ceux possédant le cycle desoxystreptamine et, en conséquence, souvent dits "désoxystreptamines". Ils sont beaucoup plus résistants aux enzymes et d’emploi plus large.

Par la voie d’administration on distingue : - ceux administrables par voie générale : streptomycine et dihydrostreptomycine, amikacine, gentamicine, nétilmicine, tobramycine et, beaucoup moins utilisés (pour diverses raisons) : isépamicine, kanamycine, ribostamycine, sisomicine, dibékacine. (Le jeux des "i" ou "y" dans les suffixes est bien exact ! Il est dû à l’origine biologique de ces produits). - ceux dont la toxicité est telle qu’ils ont été réservés aux usages locaux (essentiellement digestif (voir : administration, ci-dessous), collyres et gouttes auriculaires. Les formes cutanées, souvent allergisantes, sont à éviter) : néomycine, paromomycine, framycétine... la néomycine étant la plus employée.

Par types de posologie on distingue, pour l’usage général : - ceux dont l’administration journalière est de l’ordre du gramme : groupe streptomycine, amikacine, kanamycine, ribostamycine, - les autres de posologie moindre (3 mg/kg/j, environ, soit quelque 200mg/j).

2) SPECTRE TYPE.

Il est très large : - Gram négatifs : en grande majorité sensibles, y compris des P. aeruginosa, mais les résistances imprévisibles nécessitent des antibiogrammes. Il n’y a pas de sensibilité ou de résistance croisées constantes entre tous les membres de toute la famille ni même entre les désoxystreptamines. On peut se rappeler que l’on peut classer, par fréquence d’activités décroissante sur les bacilles Gram négatifs, les principales molécules ainsi : amikacine > nétilmicine > tobramycine > gentamicine. - Staphylococcus aureus est normalement sensible mais certaines souches sont résistantes. Le classement par fréquences d’activités sur S. aureus est inverse de celui des Gram négatifs ! A noter qu’il ne faut pas traiter une staphylococcie par un aminoside en mono-thérapie.
-  Les Streptococcaceae (et donc Streptococcus pneumoniae et Enterococcus) sont résistants, en mono-thérapie. L’utilisation d’aminosides pour éradiquer ces germes doit rester limitée à de rares indications (endocardites infectieuses) et elle ne se conçoit qu’en association avec un AB actif sur la paroi (bétalactamines en particulier) car ils assurent une très forte synergie (voir infra : mécanisme d’action et de résistance). - Les anaérobies sont constamment résistants. - Mycobacterium tuberculosis, est classiquement sensible au groupe de la streptomycine et à la kanamycine, bien que de nombreuses souches soient devenues résistantes. Les autres aminosides sont également actifs, médiocrement, mais, attention, assez pour pouvoir masquer une tuberculose. - La paromomycine est, en plus, un anti-parasitaire.

3) PRESENTATIONS.

- streptomycine (Streptomycine (R)), - désoxystreptamines : - amikacine (- céphalosporines (R)), - gentamicine (Gentalline (R)), - nétilmicine (Nétromicine (R)), - tobramycine (Nebcine (R)), - néomycine (Néomycine (R)), (Auxquels on ajoutera les peu usités : dibékacine (Débékacyl (R)), framycétine (Soframycine (R)), paromomycine (Humatin (R)), isépamycine (Isépaline (R).).

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Les aminosides se fixent sur les ribosomes et perturbent les synthèses protéiques (Les ribosomes des bactéries différent suffisamment des ribosomes des eucaryotes pour que les AB ayant cette cible ne se fixent pas sur ceux des eucaryotes). Il est probable que les aminosides agissent (au moins pour les Gram négatif) également au niveau de la paroi entraînant des anomalies de ses pores. Cette action pourrait être due à la simple fixation de l’aminoside sur la paroi, entraînant des phénomènes comparables à ceux des détergents cationiques ou des polymyxines. Ceci aurait, entre autre, pour conséquence d’augmenter la pénétration des aminosides dans la bactérie. Cette action sur la paroi pourrait expliquer la vitesse d’action des aminosides, qui s’explique mal par la seule action sur les synthèses protéiques (Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis, 1995, 14, 85-87).

Les résistances bactériennes peuvent relever des 2 mécanismes : - absence de pénétration de l’AB dans la bactérie. C’est une résistance constitutionnelle, liée à certaines espèces bactériennes : les streptocoques et les anaérobies en particulier. Cette résistance est généralement dite "à bas niveau", c’est-à-dire qu’elle est surmontée par des accroissements moyens de concentration (50 à 200 mg/l pour la gentamicine, par exemple). Ces concentrations sont inaccessibles en thérapeutique systémique. La pénétration est rétablie à un seuil normal par l’association à une bétalactamine active sur la souche. - destruction par des enzymes capables d’inactiver un ou plusieurs aminosides. Le pilotage de cette résistance est plasmidique. C’est le mécanisme de résistance acquise le plus fréquent chez les Gram négatifs et chez les streptocoques à haut niveau de résistance.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Ce sont les plus rapides des bactéricides.

6) ADMINISTRATION, METABOLISME, ELIMINATION.

- Per os, les aminosides ne sont pas absorbés, mais ils ne sont pas, non plus, détruits dans le tube digestif. Ceci permet d’utiliser ceux dits "d’usage local" pour certaines infections intestinales. - Injectés, ils ne sont pas métabolisés. - Ils sont éliminés par voie urinaire : par filtration glomérulaire mais avec une réabsorption tubulaire. Ceci peut expliquer les distorsions entre leur taux d’élimination et la clearance de la créatinine, et leur accumulation rénale. Leur élimination est à peu près complète en 12 à 18 h mais ils peuvent persister jusqu’à 48 h dans le rein.

7) DIFFUSION.

Injectées en IM, IV lentes ou, mieux, en perfusions brèves (15 à 30 mn) (cf. infra "administration") : - ils diffusent médiocrement dans les tissus : les taux tissulaires, par rapport aux taux sériques, sont de : LCR 10 %, poumon 50 %, graisses moins de 10 %, lymphatiques moins de 10 %, cortex rénal : accumulation (sauf groupe streptomycine) jusqu’à 20-50 fois les taux sériques (facteur aggravant de la toxicité rénale : cf. infra). - Ils ne pénètrent pas dans les cellules à des concentrations thérapeutiques.

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Leur toxicité nécessite des posologies soigneusement calculées et guidées par des dosages sériques, surtout si leur administration doit excéder quelques jours et/ou que le patient est "instable" du point de vue élimination. La toxicité de ces produits porte (en particulier) justement sur leur émonctoire et l’on pourra observer : taux toxiques ==> altération rénale ==> accroissement des taux ==> altération rénale aggravée... et anurie en quelques dizaines d’heures...

Plusieurs remarques : - la masse grasse étant une mauvaise zone de diffusion, on pourra estimer le "poids pour aminosides" comme : poids théorique + 40 % de la surcharge pondérale (On peut compter la masse grasse "pour" 40 % (alors que la diffusion des aminosides n’y est que de 10 % car la masse musculaire est généralement plus élevé chez l’obèse que ne le voudrait son poids théorique). - la posologie sera réduite en fonction de la réduction de la clairance de la créatinine. En pratique, cette clairance étant souvent difficile à obtenir, on pourra l’estimer par la formule :

Clairance créat. estimée en ml/mn = [(140 - âge en années) * 10]/[créatininémie (en mg/l)]

- Les doses journalières uniques semblent paradoxalement moins toxiques et plus efficaces que les doses fractionnées (généralement 2 fois par jour), en particulier au niveau de l’oreille interne. Malheureusement les valeurs des taux sériques attendues sont, dans ce cas, encore mal établies (il semble qu’on puisse tabler, pour les valeurs "pics", entre 25 et 30 mg/l pour l’amikacine et 10 à 15 pour la gentamicine et, pour les valeurs "vallée", à la 24° heure, sur des taux résiduels inférieurs à 1 mg/l pour l’amikacine et 0,5 pour la gentamicine.). - En ce qui concerne les dosages, on les effectuera surtout à la vallée (taux résiduels), c’est-à-dire juste avant la nouvelle injection car ils prédisent la toxicité. Les dosages faits au pic (à la fin de la perfusion ou de l’IV lente ou 20 à 30 mn après une IM) prédisent l’activité. - les pics sériques ne devront pas, de façon répétitive, dépasser les pics théoriques de plus de 50 % (risque toxique), ni descendre à la moitié de ces valeurs (risque d’échec thérapeutique). - les taux résiduels sont essentiels : en aucun cas ils ne doivent augmenter au-dessus des limites acceptables et, surtout progresser d’un jour sur l’autre (risque toxique). - Il est possible d’utiliser une "dose de charge", c’est-à-dire une première dose augmentée de 50 % par rapport aux doses ultérieures.

9) TOXICITE.

- toxicité cochléo-vestibulaire : - les troubles vestibulaires (troubles de l’équilibre) sont souvent les plus précoces, mais ils sont réversibles et compensables, - les troubles cochléaires sont apparemment d’apparition brutale (en fait, ils débutent dans les aigus). Ils sont irréversibles et non appareillables ! - toxicité rénale : de type tubulo-intersticielle elle passe par : protéinurie, baisse de filtration glomérulaire, anurie. Il n’y a aucun signe clinique prémonitoire : elle doit être décelée biologiquement (créatininémie). Une récupération est possible. Certaines substances seraient protectrices rénales, ce qui ne semble pas être confirmé. - toxicité pour la lignée séminale, au moins chez l’animal et pour certaines molécules.

Ces toxicités sont variables selon les molécules. S’il est incontestable que le groupe streptomycine est le moins toxique, les différences entre les désoxystreptamines semblent assez mineures.

Les effets toxiques sont parallèles aux taux sériques, à leur permanence, et aux doses totales.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Elles sont rares chez les patients mais se manifestent parfois chez le personnel soignant sous forme de dermites de contact (passage transcutané de l’AB).

11) INCONVENIENTS DIVERS AUTRES.

- Il n’existe pas de formes per os utilisables dans les infections systémiques, - IM douloureuses.

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

- Activité curarimimétique : généralement peu perceptible, elle peut avoir des conséquences chez le myasténique et, en fin d’anesthésie, en potentialisant l’effet des curares. (Cet effet pourrait être levé par injection de CaCl2 et/ou d’anticholinestérasiques).

- Activité anti-héparine : in-vitro mais aussi in-vivo les 2 molécules se neutralisent respectivement entraînant des hyper-coagulabilités et/ou des échecs de l’antibiothérapie.

- Les associations avec les diurétiques puissants (ac. éthacrynique, furosémide) (et tout autre toxique rénal) potentialisent très sensiblement la toxicité rénale.

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Synergies quasi constantes avec les bétalactamines. Antagonisme fréquent, au moins in vitro, avec les AB bactériostatiques.

14) PRINCIPALES INDICATIONS.

- Les infections graves à germes sensibles. Le plus souvent en association avec les bétalactamines. - Les associations brèves (2 à 4 jours), même pour des infections modérées peuvent rendre des services grâce à l’intensité de la bactéricidie (effet "booster"). Le traitement sera complété par la poursuite de l’autre antibiothérapie, seul, pendant le temps nécessaire. - Endocardites streptococciques : péni (ou ampicilline) + streptomycine ou gentamicine. - Brucelloses (en association avec les tétracyclines) en début de traitement, pour détruire rapidement les germes extra cellulaires. - Pestes, autres yersinioses, tularémies sont très sensibles à la simple streptomycine.

15) CONTRE INDICATIONS.

Vu les qualités bactéricides des aminosides, les contre indications en cas d’hypoacousie ne sauraient être que relatives. En cas d’insuffisance rénale l’adaptation soigneuse des posologies permet pratiquement toujours leur emploi... En cas de grossesse les aminosides sont contre indiqués sauf "si le pronostic vital est en jeu". Chez l’enfant les aminosides semblent assez bien tolérés mais l’impossibilité de dépister simplement les atteintes de la VIII° paire doivent en faire limiter l’indication.

A l’inverse, leur toxicité indiscutable implique de ne les prescrire que dans des indications certaines et documentées.

Maj. 20-09-06

C) TETRACYCLINES

1) GENERALITES ET DIVERS.

C’est un groupe très homogène. Les différences portent surtout sur leurs propriétés pharmacocinétiques, même si les 3 plus récentes (minocycline, doxycycline puis tigécycline) sont sensiblement plus actives.

2) SPECTRE TYPE.

Il est identique pour tous les produits et, en principe, très large. -* Gram positifs : Staphylococcus, Streptococcus (inclus Pneumocoques et Enterococcus), Corynebacterium, Listeria, Clostridium, aeruginosa, mais inactifs sur les mycobactéries. -* Gram négatifs : Neisseria, Brucella, Pasteurella, Francisella, Haemophilus, Bordetella, Bacteroïdes, Fusobacterium, Vibrio cholerae, Leptospira, Acinetobacter, Yersinia pestis... (par contre autres les entérobactéries sont en général peu ou pas sensibles, sauf pour la tigécycline), -* Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Treponema pallidum, -*Hors des bactéries les Plasmodium falciparum : la doxycycline est largement employée pour la prévention du paludisme.

En fait de nombreuses souches sont devenues résistantes. Ces résistances, acquises, sont imprévisibles.

3) PRESENTATIONS.

Les tétracyclines sont nombreuses et les formes commerciales encore plus ! Nous n’en citerons que quelques-unes unes : - tétracycline (Tétracycline (R)), - oxytétracycline (Terramycine (R)), - doxycycline (Vibramycine (R)), - minocycline (Mynocine (R)), - tigécycline (Tygacil (R)) qui est une glycylcycline (cf. infra, résistances).

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Elles perturbent la synthèse protéique, probablement par inhibition de la fixation du complexe ARNt-aminoacide sur le ribosome. Elles chélatent efficacement les ions métalliques mais ceci semble accessoire pour leur activité.

De très nombreuses souches sont devenues résistantes aux tétracyclines par trois mécanismes :
-  une excrétion active ("efflux") grâce à une protéine de transport trans-membranaire (gènes Tet(A), (B), (C), (D), (E), (G), (H), (K), (L)),
-  une protection des ribosomes par une protéine cytoplasmique (gènes Tet(M), (O), (S)),
-  une altération chimique de l’AB (Tet (X). Les deux premiers mécanismes sont les plus efficaces et les plus importants. Ils dépendent de déterminants chromosomiques ou plasmidiques. Les glycylcycline (on pourrait dire une glycyltétracycline) qui sont obtenues par l’accrochage d’un radical N,N-diméthylglycylamido- sur le carbone 1 (cycle D, partie hydrophobe) ont une résistante à plusieurs des expressions des deux premiers mécanismes de résistance (efflux et protection du ribosome) (résistance à Tet (A à E) et (K) (efflux) et à Tet (M) (ribosome). La tigécycline est maintenant commercialisée. Elle présente un spectre "restauré" pour de nombreuses résistances acquises aux tétracyclines.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Bactériostatiques.

6) ADMINISTRATION, METABOLISME, ELIMINATION.

La plupart sont administrables per os et injectables. Elles ne sont pas ou très peu métabolisées. L’élimination est à la fois urinaire (sauf pour la doxycycline) et biliaire sous forme active avec cycle entéro-hépatique.

7) DIFFUSION.

La diffusion est bonne dans la plupart des tissus, mais elle est faible dans le LCR. L’excellente diffusion intracellulaire des tétracyclines est une de ses caractéristiques les plus importante et intéressante.

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Pour tétracycline et oxytétracycline les posologies per os sont de 1 à 2 g/j. Pour doxycycline et minocycline les posologies per os et injectables sont de 100 à 200 mg/j. La tigécycline est seulement perfusable. Posologie de 50 mg deux fois par jour (100 mg/j) après une dose de charge de 100 mg.

9) TOXICITE

Elles colorent en jaune les germes dentaires et fragilisent les dents qui en naissent. Elles pourraient se fixer sur le cartilage de conjugaison avec un risque de troubles de la croissance. Les tétracyclines périmées peuvent entraîner des accidents rénaux. Elles sont photo-sensibilisantes, interdisant toute exposition solaire. A fortes doses elles peuvent provoquer des lésions hépatiques parfois majeures, surtout chez la femme enceinte et en administration IV. Elles peuvent être responsables d’élévation de l’urée avec acidose.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Quelques allergies bénignes possibles.

11) INCONVENIENTS DIVERS AUTRES.

Elles peuvent entraîner des : - troubles gastrointestinaux plutôt par modification de la flore digestive que par toxicité directe. - hypertensions intracrâniennes bénignes. - pour la minocycline des troubles vertigineux bénins. Elles sont suspectées d’être tératogène au cours des premiers mois de grossesse.

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

La résorption digestive est diminuée lors de prises simultanées avec des antiacides, des sels de fer et du calcium (et donc des laitages).

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Comme pour tous les bactériostatiques il n’y a guère d’association synergique. L’association à la streptomycine (cf. infra : INDICATIONS) n’a pas un but synergique. Elle vise à traiter avec un maximum d’efficacité les infections à germes se développant simultanément en intra et en extra cellulaires. Les associations avec des bactéricides doivent, (selon les lois de Jawetz) être antagonistes. Ca ne semble cependant pas le cas pour les associations avec la streptomycine.

14) INDICATIONS.

- Avant tout les infections dont les germes se développent en tout ou partie en intracellulaire : - brucellose (en association avec streptomycine ou rifampicine), - pasteurellose et tularémie, - chlamydioses (respiratoires ou vénériennes) - rickettsioses, borrélioses... - certaines infections à germes éventuellement sensibles, en première ou en seconde intention : - infections à mycoplasmes, - urétrites autres (et en plus) qu’à Chlamydia, - chancre mou, - leptospirose, - syphilis,

15) CONTRE INDICATIONS.

Les tétracyclines sont contre indiquées : - chez l’enfant (au minimum jusqu’à 8 ans), - pendant la grossesse, - pendant l’allaitement, - chez l’insuffisant rénal grave.

Maj 16.01.2007

D) MACROLIDES ET APPARENTES

1) GENERALITEES ET DIVERS.

Par "macrolides et apparentés" on entend : - les macrolides "vrais", à proprement parler : ce sont des AB largement employés surtout en médecine de ville, pour leur bonne diffusion, y compris intracellulaire, pour leur substitution à la pénicilline lorsque l’on craint des allergies, pour leur activité dans de nombreuses infections respiratoires... - les synergistines (ou streptogramines) qui sont essentiellement des anti-staphylococciques administrables per os et en traitement locaux. - Les lincosamides, (peu employées en France) sont des anti-staphylococciques et anti anaérobies Gram négatifs (céphalosporines). Ils sont également actifs dans la toxoplasmose cérébrale.

Ces AB ont été regroupés car leurs structures et mécanismes d’action sont comparables ainsi que leurs spectres, proches de celui de la pénicilline G, mais étendus aux Legionella, Campylobacter, Mycoplasma, Chlamydia, Staphylococcus sécréteurs de pénicillinase.

2) SPECTRE TYPE.

- Macrolides : - Gram positifs (inclus Corynebacterium, Erysipelothrix, Listeria), à l’exception des Enterococcus et de 10 à 40 % des S. aureus. - Cocci Gram négatifs, - Legionella, - Chlamydia, - Campylobacter jejuni/coli, - Bordetella, - Mycoplasma, - Treponema pallidum, - Streptococcus pneumoniae, - anaérobies Gram positifs et négatifs, - Rickettsia... et, pour les parasites : Toxoplasma gondii.

- Synergistines (Les souches à CMI inférieures à 2 mg/l de synergistine sont considérées comme sensibles). - Staphylococcus Méti S ou R (Sur 6013 souches isolées à La Pitié-Salpétrière (Paris XIII°) la résistance était de l’ordre de 3 %. Elle était stable entre 1973 et 1991. Elle prédominait sur S. aureus méti R (11 % de ces souches) et les staphylocoques non aureus (9 %). (Lettre Infectiologue, 9, 1994, 268-272)). - Streptococcus (mais pas Enterococcus (25 à 60 % des souches sont résistantes)), - Neisseria meningitidis et gonorrhoeae. - Legionella. - anaérobies Gram positifs et négatifs (Bacteroïdes, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Bifidobacteria, Eubacteria, Fusobacteria). - Haemophilus influenzae est sensible dans 50 à 80 % des cas.

- Lincosamides : Spectre pratiquement identique aux synergistines

3) PRESENTATIONS.

- Macrolides : nous n’en citerons que quelques-uns, en particulier quant aux noms commerciaux : - propionate d’érythromycine (Propiocine (R)), - éthylsuccinate d’érythromycine (Erythrocine (R)), per-os, et lactobionate d’érythromycine, IV, - spiramycine (Rovamycine (R)), per-os, et adipate de spiramycine, IV, - josamycine (Josacine (R)), - roxithromycine (Rulid (R)), - azithromycine (Zithromax (R)), - clarithromycine (Zéclar (R)), - Télithromycine (Ketek (R)).

- Synergistines : - virginiamycine (ou virgimycine) (Staphylomycine (R)) et pristinamycine (Pyostacine (R)) (La virginiamycine fut isolée en 1954 de Streptomyces virginiae. La pristinamycine fut isolée en 1955 de Streptomyces pristinaespiralis. Les synergistines (comme leur nom l’indique) sont composées de deux antibactériens : la pristinamycine I ou virginiamycine S et la pristinamycine II ou virginiamycine M. Ces deux substances, bactériostatiques, sont synergiques et, associées, généralement bactéricides. - La quinupristine / dalflopristine est la seule forme injectable. Sa toxicité veineuse rend son utilisation confidentielle.

- Lincosamides : - lincomycine (Lincocine (R)), - clindamycine (Dalacine (R)).

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Tous inhibent la synthèse protéique en se fixant au ribosome (fraction 50 S). (L’ARN de transfert se fixe d’abord au site "aminoacide" (A) puis passe (translocation) au site "peptidique" (P) où il cède son acide aminé à la chaîne protéique en formation. Les macrolides empêcheraient la fixation au site P ou, peut-être, la translocation. Un autre mécanisme d’action est possible (en particulier pour les synergistines) : la pristinamycine II ou virginiamycine M se fixerait sur un versant du canal de sortie de la chaîne polypeptidique en formation. Ceci augmenterait l’affinité de l’autre versant du canal pour la pristinamycine I ou virginiamycine S (effet synergique). Le canal, ainsi rétréci, ne permettrait plus la sortie du polypeptide synthétisé).

La résistance peut s’établir par 3 mécanismes. Par ordre décroissant d’importance : - baisse de l’affinité de l’AB pour le ribosome (Elle est due à une méthylation supplémentaire du site peptidique par une méthylase bactérienne : elle représente 95 % des résistances ; elle est croisée entre macrolides et lincosamides mais pas avec les synergistines. La télithromycine, de découverte plus récente, a deux sites de fixation sur le ribosome. Sa fixation peut donc persister malgré la méthylation du site peptidique. Les résistances à ce macrolide sont donc moins fréquentes mais, attention, les Staphylococcus résistants à l’érythromycine le sont aussi à la télithromycine ; - destruction de l’AB (Pour les synergistines, les souches LSA acétyleraient la pristinamycine II ou virginiamycine M, entraînant une résistance à bas niveau. De rares souches hydrolyseraient les deux composants). - réduction de sa pénétration. Ces résistances peuvent être plasmidiques ou chromosomiques, constitutives ou inductibles. - efflux actif (La télithromycine est, également, plus résistante à cet efflux).

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Ce sont des AB bactériostatiques.

6) CIRCUIT, METABOLISME, ELIMINATION.

Tous sont absorbables per os. Administrer 1 h avant ou 2 h après les repas car ils peuvent diminuer l’absorption de ces AB.

Ils sont métabolisés au niveau hépatique (Le métabolisme se fait par oxydation, avec participation d’un des isoenzymes du cytochrome P450 (pas pour l’azithromycine). Il y aurait simultanément induction de cet enzyme et, pour au moins certains macrolides (érythromycine, troléandomycine), blocage ou saturation de l’enzyme : les amides tertiaires (et secondaires) sont métabolisés en nitrosoalcanes qui forment avec le fer du cytochrome un complexe stable qui le bloque. Il semblerait que cette interaction soit surtout le fait des macrolides ayant un cycle lactonique à 14 atomes et dont le sucre aminé est "nu"... mais ceci est loin d’être démontré...) Leurs demi-vies sont généralement courtes (2h) sauf pour la roxithromycine et surtout l’azithromycine. Leur élimination est essentiellement biliaire, sous formes et métabolisées et actives avec cycle entéro-hépatique.

L’azithromycine présente des caractéristiques pharmacologiques très particulières et très intéressantes. Grâce la substitution de la fonction cétone par un azote méthylé en position 9, elle a des propriétés "cationiques et amphophiles", ce qui favorise sa pénétration dans les cellules et dans les tissus. En conséquence : 1) captée par les phagocytes qui migrent vers le lieu de l’infection, elle est littéralement transportée et concentrée dans ce site infectieux, 2) son élimination est lente (temps de libération par les cellules) et 3) ses concentrations sériques restent basses, donc son éventuelle toxicité et son action sur les flores barrières sont faibles.

7) DIFFUSION.

Ils ont une excellente pénétration tissulaire (os, prostate, salive) et cellulaire mais ils pénètrent peu dans le LCR et les urines.

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Essentiellement per os. Les posologies, pour macrolides et synergistines, sont généralement de 1 à 3 g/j chez l’adulte (25 à 50 mg/kg chez l’enfant) en 2 à trois prises. Pour l’azithromycine la posologie est de 500 mg le premier jour puis 250 mg en prises journalières uniques (voir note précédente in "CIRCUIT, METABOLISME..."). Pour les lincosamides elle est de 0,5 à 2 g/j.

9) TOXICITE

Ces produits sont généralement peu toxiques. Des cas d’hépatites cholestatiques ou mixtes ont été décrits avec l’érythromycine. Elles peuvent même être responsables, très rarement, de pseudo-angiocholites (caractérisées par une hyper-éosinophilie). Le mécanisme en reste discuté : il est concevable que le métabolite nitrosoalcane se fixe sur des protéines de la membrane de l’hépatocyte formant ainsi des néo-antigènes entraînant des réactions chez de rares sujets.

Toxicité cardiaque. L’utilisation de certains macrolides a été associée à un risque de mort subite d’origine cardiaque. Le mécanisme en est l’allongement de l’espace QT et un risque de torsades de pointes. Cette toxicité est :
- rare (de l’ordre de 37 par millions de traitements (0,037/1000 ou 0,000037%) pour la clarithromycine),
- différentes avec chaque macrolide,
- encore mal documentée (2014) pour chaque macrolide. L’érythromycine serait peut-être plus toxique, l’azithromycine moins toxique.

C’est avec les lincomycines qu’ont été décrites les premières colites pseudo-membraneuses qui peuvent être graves, voire mortelles (Le mécanisme de ces colites est le suivant : l’AB détruit une partie de la flore bactérienne colique normale (en particulier les pénicillines - céphalosporines), dite "flore barrière" en ce qu’elle s’oppose à l’implantation de nombreux germes pathogènes et à la fixation de toxines. Les Clostridium difficile qui peuvent être présents (3 à 5 % des personnes) en petite quantité dans le colon normal peuvent alors proliférer, se fixer et sécréter un système de toxines (A et B) qui est responsable de la colite. La fixation de ces toxines sur les cellules coliques n’est possible que si la flore barrière a été réduite). Si cette pathologie iatrogène est loin d’être l’apanage des lincomycines, elle est quand même particulièrement fréquente avec elles.

L’administration de macrolides dans les deux premières semaines de vie augmenterait la survenue de sténose hypertrophique du pylore : le Risque Relatif entre traités et non traités serait de 29,8 (intervalle de confiance à 95 % [IC] 16,4 à 54,1). Le risque persiste, mais multiplié par seulement 3, pour ceux qui ont été traités entre 14 et 120 jours. La prise de macrolides par la mère pendant l’allaitement n’apparaît associée à une augmentation significative du risque que lorsque la prise intervient pendant les 13 premiers jours après l’accouchement (Lund M et coll. : Use of macrolides in mother and child and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis : nationwide cohort study. BMJ 2014 ; 348). Le risque d’hypertrophique pylorique chez l’enfant lié à la prise de macrolides pendant la grossesse semble mal connu et probablement faible.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Quelques cas d’allergies cutanées, surtout en traitements locaux. De rares cas d’œdèmes de Quincke et d’anaphylaxie ont été décrits.

11) INCONVENIANTS DIVERS AUTRES.

-  L’ensemble de ces AB est mal toléré sur le plan digestif, pouvant entraîner des nausées, vomissements, crampes parfois très douloureuses. Ceci est dû à un hyper-péristaltisme : au lieu que les ondes péristaltiques se succèdent régulièrement et soient séparées par des phases de relaxation, la contraction musculaire devient permanente et anarchique. Si ces douleurs peuvent être très pénibles, jusqu’au refus (avoué ou non !) du traitement, elles ne présentent pas d’autre danger). Il faut noter que ces inconvénients varient : - avec les produits, pour un même individu, - pour les individus, pour un même produit, - avec l’âge (souvent mieux toléré chez l’adulte et le vieillard). Donc, un produit mal toléré par un patient pourra être anodin pour un autre et réciproquement et une mauvaise tolérance à un moment donné ne se retrouvera pas forcément ensuite...
-  Les lincosamides ont entraîné des troubles hématologiques (leuco, neutro, thrombopénie, voire agranulocytose).
-  Les lincosamides ne doivent pas être administrés en IV directe (risques d’hypotensions, voire d’arrêt cardiaque).

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

L’association de ces médicaments à des substances ayant les mêmes voies métaboliques peut être dangereuse . (cytochrome P 450 (voir note précédente in "CIRCUIT, METABOLISME...")) peut être dangereuse. Le danger est surtout celui de surdosages, par compétition sur le cytochrome, mais peut aussi être une augmentation du métabolisme par stimulation de cette voie d’élimination. Les accidents furent surtout observés avec l’érythromycine et, à un moindre degré, avec la josamycine (mais pas, actuellement, avec d’autres macrolides). C’est pourquoi on se méfiera, au moins, des associations : - aux dérivés de l’ergot de seigle (signes d’ergotisme avec ischémies et nécroses digitales), - à la théophylline, - à la carbamazépine (anti-épileptique), - à la warfarine (anti-coagulant), - à la digoxine (digitalique), - à la cyclosporine (antimitotique), - au triazolam (benzodiazépine hypnotique), - à la méthylprednisolone (corticoïde), - à la terfénadine (Teldane(R)), antihistaminique : risque de torsades de pointe, - à la bromocriptine (dopaminergique antiparkinsonien). Pour des risques de cholestase et d’inefficacité des produits suivants (élimination accélérée) on évitera les associations - aux œstrogènes et oestroprogestatifs (contraceptifs dits communément "oraux"), - à la rifampicine.

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Le site de fixation des macrolides sur le ribosome étant le même que celui des phénicolés (cf. infra) il y a compétition pour ce site et donc antagonisme. Selon les règles de Jawetz les associations entre AB bactériostatiques et bactéricides sont antagonistes. Les macrolides et apparentés étant généralement bactériostatiques (sauf, le plus souvent, pour les synergistines), ils ne doivent pas être associés à des bactéricides. Les synergistines sont, pour les Staphylococcus habituellement synergiques avec rifampicine, aminosides, ac. fucidique, Bactrim (R). Elles le sont pour Streptococcus avec aminosides et rifampicine.

14) INDICATIONS.

Ils ne sont pas contre indiqués pendant la grossesse. Pour certaines molécules "l’absence de données" implique la prudence. Ils ne se concentrent pas dans le lait maternel (taux égaux aux taux sériques).

Pour les macrolides d’une façon générale : traitement des germes sensibles à la pénicilline G lorsqu’on ne veut pas l’employer, infections respiratoires hautes et basses, ORL... Traitement de bactéries sensibles à développement intracellulaires : Chlamydia, Legionella... Pour la spiramycine en particulier : toxoplasmose au cours de la grossesse. Pour les synergistines : staphylococcies en traitement local (collyres, pommades...) ou général au long cours (ostéites...). Staphylococcies résistantes à d’autres traitements. Pour les lincosamides : certaines staphylococcies résistantes à d’autres traitements, certaines infections à anaérobies Gram négatifs.

15) NOUVEAUTES.

La fidaxomicine déjà commercialisé aux USA, vient récemment d’obtenir une AMM en Europe (début 2013). C’est un macrolide à spectre étroit, bactéricide, qui contrairement au métronidazole épargne une partie de la flore intestinale Gram négatif et agit sur les formes sporulées de C. difficile. Il apparaît donc comme un concurrent de la vancomycine dans les colites pseudomembraneuses. Dans un petit essai de traitements pour une rechute (178 patients. Conely OA et coll. : Treatment of first recurrence of Clostridium difficile infection : fidaxomycin versus vancomycin ? Clin Infect Dis., 2012 ; 55 suppl2 : S154-61) il y a un moindre taux de rechute (- 45 %) et des rechutes un peu plus tardives si elles surviennent.

Maj 26.09.06

E) QUINOLONES

1) GENERALITES ET DIVERS.

Ce ne furent longtemps que des AB à visée essentiellement urinaire. La découverte de nouvelles molécules (dites "quinolones de deuxième génération" ou "quinolones fluorées") dont les caractéristiques pharmacologiques et le spectre sont transformés, a complètement renouvelé l’intérêt de cette classe d’AB. La toxicité des nouvelles formes semblait aussi modeste que pour les premières. Leur large utilisation et une bonne pharmacovigilance ont montré que, même si elles étaient rarement toxiques, certains effets secondaires étaient sérieux. Les quinolones sont des produits purement synthétiques dont la molécule n’a pas de modèle dans la nature.

2) SPECTRE TYPE.

- Pour les quinolones de 1° génération ou "quinolones non fluorées" (à l’exception de la fluméquine qui est fluorée mais appartient bien à la première génération), le spectre est pratiquement limité aux entérobactéries et à quelques rares autres Gram négatifs (inactives sur P. aeruginosa). Le spectre de toutes les quinolones de 1° génération est quasiment identique. - Pour la deuxième génération ou "quinolones fluorées", le spectre est considérablement élargi : de façon générale, la plupart des bactéries, à l’exception des streptocoques et des anaérobies peuvent être sensibles, en particulier de nombreuses souches de S. aureus et 50 à 70 % des souches de P. aeruginosa (ce qui en font les premiers (et les seuls à ce jour) anti-pyocyanique per os... bien que les modalités d’utilisation aient beaucoup réduit cet intérêt (voir infra : "4" & "13"). lévofloxacine (Tavanic(R)), amifloxacine, lovéfloxacine, moxifloxacine et clinafloxacine revendiquent ou revendiqueront un spectre élargi à des Streptococcaceae et anaérobies. L’ofloxacine, à 400 mg/j, semble un traitement très efficace de la lèpre (Antimicrob. Agents Chemoth., 1994, 38, 662-667). A noter que la rosoxacine (réservée uniquement au traitement des gonococcies) est une quinolone non fluorée mais présentant une certaine diffusion tissulaire et un spectre particulier.

3) PRESENTATIONS.

Quinolones de 1° génération : - acide nalidixique (Négram (R)), - acide pipémidique (Pipram (R)), - acide puromidique (Purim (R)), - fluméquine (Apurone (R)), - cinoxacine (non commercialisée), - acide oxolinique (Urotrate (R)).

- Quinolones de seconde génération : - norfloxacine (Noroxine (R)), - ciprofloxacine (Ciflox (R)), - lévofloxacine (Tavanic(R)), - amoxyfloxacine (Izilox(R)), - ofloxacine (Oflocet (R)), - sparfloxacine (Zagam (R)) peu d’indications vu sa toxicité tendineuse, - péfloxacine (Péflacine (R)),

La trovafloxacine et la grépafloxacine ont été retirée du marché pour leurs toxicités.

- Quinolone anti-gonococcique : - rosoxacine (Eracine (R)).

4) MECANISME(S) D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Les quinolones agissent sur la réplication de l’ADN (par inhibition du système gyrase) et de l’ARN messager (Piddock L. J. V., Wise R. Mecanisms of resistance to quinolones and clinical perspectives (Leading articles). J. Antimic. Chemoth., 1989, 23, 475 - 480 : La première cible des quinolones est la sous unité A de l’ADN gyrase, bien que le mécanisme réel de la bactéricidie puisse être une cascade de phénomènes. L’ADN gyrase a été mise en évidence chez toutes les bactéries ou elle a été recherchée.

Une mutation de la sous unité A de la gyrase peut se voir dans diverses espèces, diminuant leur sensibilité aux quinolones. On parle ainsi des mutations nalA, norA, nfxA, cfxA, ofxA, qui sont très semblables entre elles. La mutation gyrA diminue la sensibilité à toutes les quinolones mais pas aux autres AB. D’autres mutations du code correspondant à cette gyrase (ou à la sous unité B) sont connues : nal-24 ( = nalD) et nal-31 ( = nalC). Ces mutations entraînent des modifications des charges électriques des DNA gyrases : nal-24 (ou D) augmente les charges et nal-31 (ou C) les diminuent (rendant ce mutant hypersensible aux substances chargées positivement).

Plusieurs travaux démontrent une résistance par baisse de perméabilité des bactéries, bien que plusieurs mécanismes semblent impliqués. Le premier "mutant de perméabilité" fut NalB : un traitement des bactéries entières par l’ETA montre une augmentation de l’effet inhibiteur des quinolones sur la synthèse de l’ADN. Un tel traitement sur un mutant gyrA n’a aucun effet. Certaines données montrent que la mutation nal-24 diminue également la perméabilité à l’ac. nalidixique : E. coli nalD est résistant à l’ac. nalidixique à 37° et non à 30°. La pénétration de cet AB (tritié), comme celle du glycérol est parallèlement diminuée. Comme on n’observe pas de changements concomitants dans le profil des protéines de membrane externe (PME) ni dans la sensibilité à d’autres AB on a pensé que la mutation entraîne une altération de la double couche de phospholipides. D’autres mutants, tel nfxB, norB, cfxB, ofxB chez E. coli ont été récemment décrits. Tous ont le même phénotype : moindre expression des PME F et diminution de l’entrée des quinolones. Tous ces mutants montrent une moindre sensibilité aux céphalosporines, chloramphénicol et tétracyclines, dont l’activité est altérée par l’absence de PME F. D’autres mutants de même type, mais dans différentes espèces, ne sont pas comparables : par exemple nfxB chez P. aeruginosa est différent de nfxB chez E. coli). Les souches résistantes le sont par mutation chromosomique des souches sensibles . Ces mutants sont sélectionnés par l’AB. La fréquence de mutation est généralement élevée bien que variant selon les espèces bactériennes. Ce caractère implique, a priori, la prescription d’associations du moins pour les traitements systémiques et au moins au début (cf. infra : 13 ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES). Un plasmide de résistance a été décrit.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Ils sont généralement, mais selon les souches et les circonstances, bactéricides.(La vitesse de bactéricidie est comprise entre celle des aminosides et celle des bétalactamines). La bactéricidie est dose dépendante.

6) CIRCUIT, METABOLISME, ELIMINATION.

Les quinolones résistent bien à l’acidité gastrique et sont largement prescrites per-os. Elles sont en général fortement métabolisées (glycuroconjugaison) en métabolites souvent inactifs. (La péfloxacine est métabolisée en norfloxacine, active.) l’ac. pipémidique est peu métabolisé et éliminé, dans les urines, en grande partie sous la forme originale. L’élimination est urinaire avec concentration dans l’urine de forme active.

7) DIFFUSION.

Les quinolones de 1° génération ont une faible diffusion tissulaire , les rendant quasi-inaptes aux traitement systémiques. Les quinolones de 2° génération diffusent très bien dans les tissus et partiellement mais à concentrations efficaces, en intracellulaire. Leur "espace apparent de diffusion" peut atteindre plusieurs dizaines de litres !

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Toutes les quinolones s’administrent per-os. Il existe des formes injectables pour la plupart de celles de 2° génération (pas pour la sparfloxacine). Celles de 1° génération ne sont plus administrées que par voie orale

La posologie varie, selon les produits et les circonstances, entre 0,8 et 4 g/j répartis en 2 prises.

9) TOXICITE ET ASSOCIATIONS TOXIQUES.

La toxicité est rare ou faible. - Photosensibilisation cutanée : incident pouvant être sérieux et pouvant aller jusqu’à des brûlures du 1° degré. La protection est indispensable. - Chez les jeunes mammifères : troubles des cartilages de conjugaison contre-indiquant les quinolones chez l’enfant. - Tendinopathies pouvant aller jusqu’à des ruptures tendineuses, surtout après 70 ans et surtout en cas de traitement corticoïde associé. On n’en connaît pas le mécanisme. Elles peuvent survenir dès la 48° heure du traitement et prédominent au tendon d’Achille. Elles seraient plus fréquentes avec péfloxacine et sparfloxacine. - Torsades de pointes surtout avec la lévofloxacine (ciprofloxacine 0.3 cases/10 million de prescriptions, lévofloxacine 5.4/10 million (Pharmacotherapy 21, 1468-1472, 2001). - Ont également été décrites des thrombopénies (rares mais sérieuses). Il se pourrait qu’elles prédominent chez les insuffisants rénaux... - crises convulsives très rares, peut-être plus fréquentes avec la trovafloxacine surtout en injections rapides (toujours administrer diluée dans une perfusion). - Insomnies inconstantes (prévenir le patient de cette possibilité) (En fait, dans 1 à 4 % des cas on observe des effets indésirables au niveau système nerveux central : insomnies, céphalées. Ces incidents peuvent être augmentés en gravité et/ou en fréquence chez les patients recevant simultanément de la théophylline ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens).

EN CONSEQUENCE : - proscrire l’exposition solaire (éventuellement crème protectrice maximum (aux UV A et B)... à l’extrême rigueur), - exclure les enfants, - et proscrire pendant la grossesse, pour leur toxicité sur la croissance osseuse.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Quelques allergies cutanées.

11) INCONVENIENTS DIVERS AUTRES.

- Troubles digestifs rares. - Troubles visuels rares et sensations d’ivresse (risque pour la conduite automobile). - Hypertension intracrânienne bénigne et réversible, rares. - Chez nouveau-né et prématurés, risque d’acidose métabolique. - Des cas de syndrome néphrotique très probablement liés à l’administration de norfloxacine ont été décrits. Même si le mécanisme reste obscure il est probable qu’il est lié à un phénomène immunologique : les quinolones ont des effets immunologiques : la ciprofloxacine inhibant la production d’immunoglobulines et la norfloxacine augmentant la production d’interleukine 2 (Lancet, 1995, 345, 732-733). Cette toxicité éventuelle devrait apparaître aussi avec la péfloxacine puisque son principal métabolite est la norfloxacine.

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

La plupart des quinolones potentialisent l’action des anticoagulants oraux. Les quinolones associées aux pansements gastriques ne sont pas absorbés !

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Les quinolones de 1° génération se prescrivent quasi exclusivement pour des cystites simples, le plus souvent en mono-thérapie. Pour les quinolones de 2° génération il est très souhaitable (au moins pendant les 2 à 3 premiers jours de traitement) de prescrire une association, pour diminuer le risque d’apparition de mutants résistants (même principe que pour les traitements antituberculeux). Les exceptions à cette règle sont encore mal établies. Pour ces associations, dans l’ensemble, les synergies vraies sont rares, mais les antagonismes le sont au moins autant. On rencontre le plus souvent une additivité ou une indifférence. Ce caractère imprévisible peut impliquer une étude in-vitro des associations dans quelques cas.

14) INDICATIONS.

Pour celles de 1° génération c’est exclusivement l’infection urinaire canalaire, donc bénigne.

Pour celles de 2° génération les indications sont très larges vu : - l’innocuité relative des produits, - leur excellente diffusion, - leur pénétration intracellulaire au moins partielle, - leur très large spectre.

Les limitations viennent : - de la nécessité d’associations pour la quasi-totalité des traitements systémiques (caractère peu souligné par les fabricants !), - de l’absence d’associations synergiques prévisibles, - de la sélection rapide, au moins en milieux hospitalier, de flores résistantes (favorisée par une trop large prescription - attitude de facilité - et l’absence d’association systématique), - de la toxicité tendineuse chez le vieillard, - accessoirement, du prix des produits sous formes injectables.

Rappelons, pour la rosoxacine, l’indication exclusivement anti-gonococcique.

Maj 26.09.06

F) PHENICOLES

1) GENERALITEES ET DIVERS.

La famille des phénicolés est très courte : elle ne comprend que chloramphénicol et thiamphénicol. Elle est très homogène : ses 2 membres, chloramphénicol et thiamphénicol, ne différent que par des détails. Le chloramphénicol fut découvert dès 1947. Ce sont des AB au spectre très large, d’excellente diffusion mais leurs accidents hématologiques mortels - bien que très rare - (et, accessoirement, les nombreuses résistances acquises) en à pratiquement fait disparaître les indications, dans les pays développés. Dans les pays non développés les phénicolés gardent une place très intéressante (cf. infra : 14 INDICATIONS).

2) SPECTRE TYPE.

Il est large, comprenant la plupart des espèces dont celles à développement intracellulaire et les anaérobies. Ils sont inactifs sur les mycobactéries et généralement insuffisamment actifs sur les groupes Proteus, Pseudomonas et Acinetobacter. De nombreuses résistances, imprévisibles, peuvent s’installer. Le chloramphénicol fut l’AB électif des fièvres typhoïdes.

3) PRESENTATIONS.

- Chloramphénicol (Chloramphénicol (R)) (et autres dénominations commerciales), - chloramphénicol hémisuccinate (Solnicol (R)), - thiamphénicol (Thiophénicol (R))

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Ils agissent au niveau du ribosome (fixation sur la fraction 50 S) où ils inhibent la synthèse protéique (peut-être en inhibant la liaison peptidique). Les résistances sont le plus souvent dues à leur inactivation (acétylation), pilotée par un plasmide.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Bactériostatiques.

6) CIRCUIT, METABOLISME, ELIMINATION.

Ils sont absorbables per os (et injectables pour certaines formes galéniques). Le chloramphénicol est inactivé à 90 % par glycuroconjugaison donc l’élimination urinaire de produits actifs est négligeable. Le thiamphénicol est, par contre, très peu métabolisé. Les formes conjuguées sont, comme les formes actives, éliminées par le rein, cependant les taux sériques n’augmentent qu’en cas d’insuffisance rénale grave.

7) DIFFUSION.

La diffusion de ces produits est excellente dans tous les tissus, y compris le LCR (30 à 50 % des taux sériques). Le chloramphénicol, surtout administré per os, se concentre au niveau des ganglions mésentériques, ce qui en faisait l’intérêt dans les fièvres typhoïdes.

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Pour les 2 produits il existe des formes per os et injectables. La posologie est de 1 à 4 g/j, avec posologie progressivement croissante dans le cas de la typhoïde (risque de choc endotoxinique par lyse bactérienne massive). Chez l’enfant : 10 à 50 mg/kg.

9) TOXICITE

- Toxicité hématologique. C’est une aplasie médullaire, qui est de 2 ordres : - la première, de mécanisme immuno-allergique, est dose indépendante, imprévisible, ne régresse pas avec l’arrêt du traitement, parfois retardée, (= après l’arrêt du traitement), généralement mortelle. Il se pourrait que le thiamphénicol ne la provoque pas. La fréquence de cette aplasie médullaire a été chiffrée, pour le chloramphénicol, à 1 pour 100 000 traitements. Pour le thiamphénicol la fréquence de cet accident est inconnu. Il est peut-être nul. - La seconde, à type de toxicité vraie, est dose dépendante, aggravée par l’insuffisance rénale grave, réversible à l’arrêt du traitement. Elle se voit avec les 2 AB de la famille. Ces risques hématologiques impliquent une surveillance bihebdomadaire de la numération formule sanguine, en particulier des réticulocytes.

- Syndrome de Gray ou syndrome gris. C’est un syndrome toxique (vomissements, déshydratation, collapsus mortel) survenant chez le nouveau-né, à la suite de fortes doses. L’immaturité hépatique entraîne en effet un défaut de conjugaison des phénicolés. Le traitement en serait l’hémodialyse.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Cf. Toxicité hématologique.

11) INCONVENIENTS DIVERS AUTRES.

RAS.

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

- risque avec tous les médicaments perturbant l’hématopoïèse, - augmentation du taux de certains médicaments par inhibition métabolique : - sulfamides hypoglycémiants, - anti vitamines K, - hydantoïnes.

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Comme avec la plupart des AB bactériostatiques il n’y a pas d’association synergique prévisible et les associations avec des bactéricides risquent d’être antagonistes.

14) INDICATIONS.

Dans les pays développés les indications se sont, aujourd’hui, réduites à zéro. Classiquement, les phénicolés étaient le traitement des fièvres typhoïdes et des méningites à Gram négatifs. Leur usage a été supplanté par les céphalosporines de 3° génération et les nouvelles quinolones. Ils étaient également employés dans les urétrites, les infections broncho-pulmonaires, les infections hépato-biliaires, les encéphalites et abcès cérébraux, les infections à anaérobies non sporulés, les infections à germes intracellulaires... Ils gardent ces indications dans les cas rarissimes où, pour des raisons de terrain ou de résistance bactérienne on ne dispose pas d’autre possibilité.

Dans les pays en voie de développement cette famille reste très intéressante : par son large spectre, son excellente pharmacologie, sont coût moyen, sa stabilité, ses formes per-os et injectables... L’épidémiologie infectieuse, au sens général, et l’état de médicalisation dans ces cas, fait passer l’éventuelle toxicité au second plan. Par contre, l’automédication, appuyée sur les médicaments de la rue, provoque, dans certains pays, un taux élevé de résistances : se renseigner avant emploi !

15) CONTRE INDICATIONS.

- Femmes enceintes, sauf nécessité absolue, - enfants de moins de 6 mois, - sujets présentant une insuffisance médullaire, - insuffisants rénaux graves (contre indication relative), - l’insuffisance hépatique n’est qu’une contre indication relative (surveillance hépatique, ajustement des doses).

Maj 20-09-06

G) RIFAMPICINES

1) GENERALITEES ET DIVERS.

C’est un tout petit groupe dont les 2 représentants (rifamycine SV et rifampicine (La rifampicine est un dérivé de la rifamycine SV qui dérive elle-même (par réduction) de la rifamycine S, laquelle dérive de la rifamycine B, extraite de Streptomyces mediterranei) sont très comparables. Ce sont, avant tout, des antituberculeux majeurs et même "les" antituberculeux (et anti-lépreux) majeurs ! A ce titre, et sauf cas particuliers solidement documentés, ils devront être réservés à ce seul usage pour ne pas induire de résistances des mycobactéries et d’hypersensibilité (allergies) chez les patients.

2) SPECTRE TYPE.

- Avant tout les mycobactéries : Mycobacterium tuberculosis et lepreae. - Ces 2 AB sont également actifs sur les bacilles Gram positifs et les cocci Gram négatifs et positifs : les S. aureus y sont très sensibles ce qui est très précieux pour les souches méticilline résistantes (méti R) en association, particulièrement, avec la Vancomycine). Ils peuvent également être très utiles pour les infections à Enterococcus multirésistants. - Egalement actifs sur certains bacilles Gram négatifs, en particulier Brucella et Legionella pneumophila.

3) PRESENTATIONS.

- rifamycine SV (Rifocine (R)), la moins employée, et - rifampicine (Rifadine (R), Rimactan (R)). - rifaximine est de la même famille mais n’est pas absorbée par voie digestive. - La rifapentine est un dérivé de la rifamycine à durée de vie longue (administration 1 fois par semaine dans les tuberculoses latentes).

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Elles inhibent la synthèse du RNA par blocage de la RNA-polymérase. La résistance se fait essentiellement par sélection de mutants résistants (par altération de la RNA polymérase portant sur le gène rpoB qui code pour la sous unité ß de la RNA polymérase, au moins chez les mycobactéries). Le taux de mutants étant élevé, chez toutes les espèces sensibles, leur sélection est facile et rapide, ce qui oblige à les utiliser uniquement en association.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Généralement considérés comme bactéricides.

6) ADMINISTRATION, METABOLISME, ELIMINATION.

La rifampicine est la seule absorbée per os. L’élimination est surtout hépato-biliaire.

7) DIFFUSION.

La pénétration méningée est mauvaise. Par contre elles diffusent bien dans les autres tissus. Elles pénètrent dans les cellules, voire, s’y concentrent (cas du macrophage).

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Rifampicine per os ou IV : 600 mg/j ; 10 à 20 mg/kg chez l’enfant. Les formes pour usage local sont à proscrire pour éviter d’induire des allergies.

En cas d’insuffisance hépatique les doses seront réduites. Ce ne sera nécessaire qu’en cas d’insuffisance rénale majeure.

9) TOXICITE

Elles ont peu de toxicité vraie. Les accidents sont surtout de type allergique ou surviennent lors d’association à d’autres produits. Sous traitement continu (tuberculose, lèpre...) on doit cependant surveiller la fonction hépatique.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Ce sont des AB allergisants : - les insuffisances rénales aiguës sévères qui ont été observées sont de mécanisme allergique, - le purpura thrombopénique et l’anémie hémolytique sont de même origine. - des chocs anaphylactiques mortels sont très exceptionnellement, et chez les sujets fragiles sur le plan cardio-vasculaires.

11) INCONVENIANTS DIVERS AUTRES.

Possibilité de troubles digestifs

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

La rifampicine inhibe par compétition l’entrée dans l’hépatocyte de divers substances tel la bromosulfonephtaléine (BSP) d’où la nécessité d’arrêter le traitement quelques jours avant de faire un test à la BSP. Les ictères survenant avec l’I.N.H. (antituberculeux) sont dus, en très grande majorité, aux métabolites toxiques de ce dernier : la rifampicine étant inducteur enzymatique, le métabolisme de l’I.N.H. est accru. Dans ces cas il faut cesser l’administration d’I.N.H. et non de rifampicine. Cette toxicité est, en outre, majorée par l’utilisation concomitante d’autre inducteurs enzymatiques tels les barbituriques. Ces inductions enzymatiques expliquent également la diminution d’activité de certains produits "sur métabolisés" : - les "contraceptifs oraux" (oestro-progestatifs), - les corticoïdes, - les bêtabloquants, - les anti-vitamine K, - les hydroquinidines, - la digitoxine, - le tolbutamide, - la théophylline, - la cyclosporine

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Rappelons que les associations, plus que de rechercher une synergie bactéricide, visent surtout à éviter la sélection de mutants résistants. Outre les associations antituberculeuses, nous citerons : - l’association à la streptomycine dans le traitement de la brucellose, - l’association à l’érythromycine pour les légionelloses, - pour les staphylococcies, l’association à la vancomycine, ou aux aminosides, ou à la pyostacine, ou aux quinolones fluorées.

L’association à la fosfomycine peut être antagoniste en ce qui concerne la bactéricidie. Les associations avec des bétalactamines sont à éviter.

14) INDICATIONS.

Outre tuberculose et lèpre (= maladie de Hansen ou hanséniase), on retiendra : - la brucellose, - les staphylococcies graves, résistantes à la méticilline, - la légionellose, - les infections à Enterococcus résistants aux ampicillines et pipéracilline. La rifaximine est utilisable dans un but de traitement du tube digestif puisque non absorbée.

15) CONTRE INDICATIONS.

Les rifampicines seront contre indiquées en cas d’hypersensibilité et de porphyrie. Les contre indications sont relatives en cas d’insuffisance hépatique, de grossesse, et chez le nourrisson (tenir compte d’une éventuelle immaturité hépatique).

Maj 20-09-06

H) SULFAMIDES ET ASSOCIATIONS AU TRIMETHOPRIME

1) GENERALITES ET DIVERS.

Ce furent les premiers antibactériens systémiques découverts dès 1935 et utilisés cliniquement en 36. Obtenus par synthèse, contrairement aux premiers AB, on les a longtemps distingués de ceux-ci. En fait, il est plus simple d’utiliser la définition proposée en introduction : "un AB est une substance chimique dont l’action anti-microbienne s’exerce par un mécanisme perturbant spécifiquement une étape essentielle du métabolisme des bactéries", quelles que soient leurs méthodes d’obtention. Relativement peu utilisés aujourd’hui pour les infections générales, ils le restent, un peu, pour les infections urinaires et, parfois, intestinales. Leur faible prix et leur stabilité sont intéressants dans certaines circonstances .

Leur association à une diaminopyrimidine, le triméthoprime, (co-sulfamide ou co-trimazole ou TMP (triméthoprime-sulfamétoxazole)) a donné un regain d’intérêt à certains sulfamides en réduisant sensiblement la fréquence d’apparition des souches résistantes .

2) SPECTRE TYPE.

Il est large , en particulier pour les "co-sulfamides", mais avec de nombreuses résistances acquises, imprévisibles. La sensibilité des staphylocoques présente un intérêt, en particulier pour les souches résistantes à la méticilline. Sont constamment résistants : Pseudomonas aeruginosa, Treponema pallidum, Clostridium perfringens et Mycobacterium tuberculosis.

3) PRESENTATIONS.

Elles sont nombreuses. Nous ne citerons que le triméthoprime-sulfamétoxazole ou co-trimazole (Bactrim (R)), Eusaprim (R)).

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Ils inhibent la synthèse des folates et, par-là, la synthèse des bases puriques et pyrimidiques, donc des ADN et ARN. Le triméthoprime agit sur la même chaîne de synthèse, mais à un stade différent. La résistance, généralement pilotée par un plasmide , est due à l’utilisation d’une chaîne accessoire de cette synthèse. Il est donc logique que les souches possédant deux chaînes accessoires (une pour le sulfamide et une pour le triméthoprime) soient beaucoup plus rares que celles n’en possédant qu’une seule (acquisition de 2 codes plasmidiques) et que les résistances à l’association soient beaucoup plus rares que celle à un seul des 2 produits pris isolément.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Bactériostatique.

6) CIRCUIT, METABOLISME, ELIMINATION.

Ils résistent aux pH et enzymes digestifs . Ils sont, ainsi que le triméthoprime, généralement bien absorbés per-os . Ils sont essentiellement éliminés par voie urinaire . Le triméthoprime n’est pas métabolisé. Les sulfamides le sont à des degrés divers mais sont souvent éliminés dans l’urine sous forme active, métabolisés ou non (métabolites actifs). Certaines formes, non absorbées, sont utilisées dans le traitement des infections digestives.

7) DIFFUSION.

Leur diffusion tissulaire est bonne avec une petite pénétration cellulaire. Ils diffusent bien dans le LCR (Leur diffusion dans le LCR fut à l’origine de leur large prescription en première intention (associés à d’autres AB (triple association)) dans les méningites. Cette indication est pratiquement abandonnée depuis l’apparition des céphalosporines de 3° génération ainsi que de l’émergence de souches de méningocoques et de pneumocoques sulfamido-résistants).

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Ils sont essentiellement administrés per-os, aujourd’hui. La posologie est très variable selon les sulfamides et les effets recherchés (antibio-prophylaxie : "flash", retard, long-retard ; infections intestinales, infections systémiques, urinaires...)

9) TOXICITE ET ASSOCIATIONS TOXIQUES.

- Le véritable risque est lié à la possibilité, exceptionnelle mais grave, de syndromes de Lyell (syndrome de l’ébouillanté) qui serait en fait un accident d’hypersensibilité .
- Inhibant la liaison de la bilirubine aux protéines plasmatiques les sulfamides sont contre-indiqués pendant la grossesse (surtout au dernier trimestre) et chez le nouveau-né par suite du risque d’ictère nucléaire et, donc, au cours de l’allaitement.
- La toxicité des premiers produits liée à une mauvaise solubilité est historique (pourvu que l’on assure une hydratation et donc une diurèse suffisante).
- Très rarement, on peut observer des anémies hémolytiques (en cas de déficit en Glucose 6 Phosphate Déshydrogénase (G-6-PD)), des leucopénies, des agranulocytoses, en général réversibles.
- Effet diurétique : la structure chimique du TMP proche de diurétique d’épargne potassique (l’amiloride) peut provoquer à doses fortes et prolongées, des hyponatrémies. Elles sont très généralement infra cliniques et régressent à l’arrêt du traitement (Tsapepas D et coll. Incidence of Hyponatremia with High-Dose Trimethoprim-Sulfamethoxazole Exposure. Am J Med 2016 ; 129:1322-1328).

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Liés aux protéines, les sulfamides se comportent comme des haptènes, pouvant entraîner (outre le syndrome de Lyell, à l’extrême), des rashs, érythèmes noueux, dermites de contact... Evitez les applications cutanées, particulièrement allergisantes (comme pour de nombreuses substances).

11) INCONVENIENTS DIVERS AUTRES.

Vu ci-dessus.

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

- Le sulfaméthoxazole (seul largement utilisé, en association au triméthoprime) potentialise : - les sulfamides hypoglycémiants, - les anticoagulants anti vitamine K, - la phénytoïne par élévation des taux sériques. - d’autres peuvent également potentialiser la phénytoïne, et abaisser les taux sériques de digoxine jusqu’à 50%.

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Ils sont associables à de nombreux autres AB mais sans que les résultats soient systématiquement prévisibles.

14) PRINCIPALES INDICATIONS.

- Les infections urinaires, - quelques infections respiratoires, pour leur bonne diffusion pulmonaire, - infections intestinales (et leur prophylaxie) pour des non résorbables. - certaines infections staphylococciques lorsque ces germes résistent à des traitements plus classiques. - encore de rares cas de méningites (bonne diffusion),

15) CONTRE INDICATIONS.

Outre, comme pour toutes les thérapeutiques, les allergies connues aux sulfamides, - les déficits en G6PD, - la grossesse, - le nouveau-né.

Maj 20-09-06

I) GLYCOPEPTIDES (VANCOMYCINE et TEICOPLAMINE)

1) GENERALITEES ET DIVERS.

Les glycopeptides restent des AB d’utilisation assez rare à cause de : - leur spectre strictement limité aux Gram positifs, - leur toxicité, au moins pour les premières formes de vancomycine (historique), - leur prix, au moins pour la teicoplamine (40 à 80 € par jour environ. La vancomycine, ancienne et tombée dans le domaine public, est beaucoup moins chère.

2) SPECTRE TYPE.

Uniquement les Gram positifs, en particulier Staphylococcus et Enterococcus.

3) PRESENTATIONS.

- vancomycine (Vancocin (R) et divers génériques), - teicoplamine (Targocid (R)).

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Elles agissent sur la synthèse de la paroi bactérienne à un stade tardif. Les résistances significatives des espèces naturellement sensibles sont rares en général. Chez Enterococcus, on en observe depuis le début des années 90 mais elles restent assez rares. Elles sont surtout préoccupantes dans les services de soins intensifs, même si leur origine est probablement extra hospitalière (antibio-supplémentation des animaux d’élevage) Chez Staphylococcus aureus quelques souches de sensibilité diminuée ont été décrites en 1997 au Japon (Lancet, 1997, 350, pp 1670-1673 et pp 1644) puis aux Etats Unis et en Grande Bretagne (Lancet, 1998, 351, 601-602). Cette diminution de sensibilité est difficile à détecter in vitro. Elle peut conduire à des échecs thérapeutique et rend les associations d’autant plus nécessaires dans les staphylococcies sérieuses.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Généralement bactéricides.

6) ADMINISTRATION, METABOLISME, ELIMINATION.

Non absorbés dans le tube digestif (Il a été décrit de très rares exceptions), ces AB, comme les aminosides, n’y sont pas, non plus, détruits (possibilité de traitement locaux). Après injection (IV pour la vancomycine, IV ou IM pour la teicoplamine) les produits sont éliminés sous forme active par le rein.

7) DIFFUSION.

La diffusion tissulaire est, dans l’ensemble, bonne, à l’exception du LCR.

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

- vancomycine : Pour traitement systémique : IV très lentes ou perfusions. On préfère, actuellement (M. Wysocki et al, J. Antimicrob. Chemoth, 1995, 35, 352-354) une perfusion continue ou, mieux, au pousse seringue, après dose de charge : 15 mg/Kg en une heure puis 30 mg/Kg par 24 h. La dose est ajustée pour maintenir un plateau de 20 à 30 mg/l, soit 2 g/j pour 70 kg. Il est indispensable d’utiliser une grosse veine, à fort débit (jugulaire ou sous-clavière par exemple)(cf. 11 : INCONVENIANTS DIVERS). Pour traitement local, digestif : per-os, 1g/j. réparti en 2 à 4 prises. - teicoplamine : IM ou IV. 400 à 800 mg/j, en deux administrations.

9) TOXICITE

Les premières formes de vancomycine étaient très toxiques, probablement à cause des impuretés qu’elles contenaient. Les présentations modernes semblent beaucoup mieux tolérées. La teicoplamine aurait une toxicité encore moindre que la vancomycine actuelle. Les effets toxiques sont (étaient) surtout rénaux et auditifs.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Des hypersensibilités ont été décrites et peuvent être graves (anaphylaxie).

11) INCONVENIANTS DIVERS AUTRES.

Ils se rencontrent surtout avec la vancomycine : phlébites de perfusion, chocs à l’injection, fièvres, éruptions cutanées (C’est le "red man neck syndrome" (syndrome de la nuque rouge) qui peut avoir une étendue bien plus importante et/ou différente. Ce syndrome serait du à une libération directe d’histamine plutôt qu’à une allergie vraie), vomissements, diarrhées. Ces incidents sont rares sauf les phlébites de perfusion, constantes si on emploie une trop petite veine.

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

Nous n’en avons pas connaissance (Vancomycine et charbon activé : certaines publications ont signalé que l’absorption de charbon activé per-os augmentait la clearance de vancomycine mais Davis R. L. et al. administrèrent 1 g. de vancomycine à 6 patients en bonne santé. 3 reçurent des doses répétées de charbon, la 1° avant l’injection et la seconde 8 h. après. Il n’y eut aucune différence significative quant à la clearance, la demi-vie et la totalité de la vancomycine éliminée dans les urines en 24 h. Ils concluent que chez le sujet à fonction rénale normale, pour des doses thérapeutiques normales, le charbon ne présente aucune activité. Ils précisent que ces résultats ne sauraient être extrapolés chez l’insuffisant rénal ou pour des doses toxiques de vancomycine. (DAVIS R. L. Effect of oraly administrated activited charcol of vancomycine clearance. Antimic. Agent. Chemo. 1987, 31, 720-722)).

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Pour les Staphylococcus et Streptococcus les associations aux aminosides et à l’imipénème sont synergiques. Celle à la rifampicine et à la fosfomycine sont synergiques ou additives.

14) INDICATIONS.

Ce sont essentiellement les staphylococcies, streptococcies et pneumococcies (méningites essentiellement) à germes résistants ou de sensibilité diminuée aux bétalactamines.

15) CONTRE INDICATIONS.

Outre l’hypersensibilité vraie, les indications "héroïques" que l’on réserve à ces médicaments font passer les contre-indications au second plan !

Maj 27.09.06

J) ANTIBIOTIQUES DIVERS

Divers AB ne feront pas l’objet d’un chapitre détaillé. Il faut cependant les citer car telle ou telle de leurs propriétés présente un intérêt certain.

Nous les citerons par ordre décroissant approximatif d’importance et de fréquence d’emploi.

J-1) LES IMIDAZOLES ou 5-NITRO-IMIDAZOLES.

Les imidazolés furent d’abord connus comme des antiparasitaires. On découvrit ultérieurement, dans les années 60 leur remarquable activité anti anaérobies ce qui fait leur intérêt majeur, entre autre en prophylaxie chirurgicale, particulièrement digestive et gynécologique.

Les 3 membres de cette famille sont, du point de vue anti-bactérien, pratiquement identiques. Ce sont : - métronidazole (Flagyl (R)), - ornidazole (Tibéral (R)), - tinidazole (Fasigyne (R)).

Leur spectre est (pour les bactéries), strictement limité aux anaérobies (Activité in-vitro du métronidazole contre les entérobactéries pures et mélangées à des Bacteroïdes. Le métronidazole, à des concentrations de 10, 50 et 100 mg/l, réduisit la croissance de diverses entérobactéries cultivées dans des conditions d’anaérobiose. Cette activité était plus forte lorsqu’il y avait culture mixte d’entérobactérie et de Bacteroïdes, et ceci sûr les 2 espèces (Moran F.J. et al. The in-vitro activity of metronidazole against Enterobacteriaceae alone and in mixed cultures with Bacteroïdes fragilis. J. Antimic. Chemoth. 1987, 20, 657-651). Il faut savoir que presque tous les anaérobies sont sensibles à l’exception des Propionibacterium et de certaines souches de Gram positifs non sporulantes.

Absorbés per os, il existe aussi des formes injectables. La résorption à travers les muqueuses est extrêmement rapide et massive (suppositoires, ovules). La diffusion dans les tissus, inclus le LCR est bonne. Ils sont éliminés dans l’urine sous forme active.

Leur posologie est de 1 à 2 g/j (20 à 40 mg/kg chez l’enfant).

Leur effets toxiques sont rares, mais on décrit : - troubles digestifs (nausées) et douleurs digestives, - leucopénies, - hypotensions (aggravées par l’absorption d’alcool), - troubles neurologiques mais surtout en cas de surdosage.

Enfin, des molécules proches ont un pouvoir oncogène marqué (Il est extrêmement difficile de détecter cet effet chez l’homme. En effet, les temps de latence atteignent probablement plusieurs années ou dizaines d’années. L’exposition, pendant de telles durées, à d’autres cancérigènes est certaine, empêchant de faire la part des choses. D’autre part, comment espérer savoir si des patients ont, ou non, reçu des imidazolés il y a 10 ou 20 ans ?). En conséquence on ne les prescrira que dans de réelles indications. Il faudra, en particulier, se méfier des "spécialités" pharmaceutiques (surtout des ovules gynécologiques) qui en contiennent souvent dans leur formule (Il a été démontré que les taux sériques lors d’applications vaginales sont du même ordre que ceux obtenus avec des perfusions de quantités identiques !).

J-2) LA FOSFOMYCINE.

La fosfomycine (Fosfocine (R)) est un AB "isolé", de découverte assez récente (années 1970). Elle est de faible poids moléculaire.

Elle est peu utilisée car : - le taux de mutants résistants est très élevé donc leur sélection très rapide, impliquant une utilisation uniquement en association, - sa réelle efficacité n’est obtenue que par des perfusions de longue durée : sa posologie, dans les infections graves, est de 12 à 16 g/j (100 à 200 mg/kg chez l’enfant) en 3 perfusions de 4 heures chacune. La forme associée au trométamol (Monuril (R)) est administrable per-os (Cf. infra).

A ce prix, c’est un remarquable AB : - Son spectre est large, incluant les Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Serratia et, surtout les S. aureus méticilline résistants (méti R). S’y ajoutent les Streptococcus pneumoniae pénicilline résistants. Résistent, en particulier, Enterococcus faecalis, Listeria, S. saprophyticus, Acinetobacter, Proteus morganii et les anaérobies. - Elle n’a pratiquement aucune toxicité : quelques diarrhées, quelques éruptions bénignes traitables par les antihistaminiques et ne nécessitant pas l’arrêt du traitement. Il peut y avoir des problèmes de surcharge en sodium avec hypokaliémie. - L’association avec la plupart des AB est au moins additive et le plus souvent synergique : bétalactamines, aminosides, quinolones, vancomycine, chloramphénicol, colistine. L’association à la rifampicine peut être antagoniste en bactéricidie sur S. aureus.

La fosfomycine inhibe la synthèse de la paroi bactérienne à un stade plus précoce que les bétalactamines (Pour pénétrer dans la bactérie elle utilise le système de transport des L alfa glycérophosphatases (souvent déficient) ou celui des hexoses 6 phosphates qui ne s’expriment qu’en présence de glucose 6 phosphates. Il faudra donc en ajouter dans le milieu de culture pour que les antibiogrammes soient fiables).

Elle n’est pratiquement pas absorbée per os. Injectée, elle diffuse bien dans tous les tissus (mais seulement 1/10° des taux sériques dans le LCR). Elle est éliminée par le rein sous forme active.

Son association au trométamol a permis d’obtenir une forme administrable per-os (Monuril (R)) utilisable (actuellement) seulement pour les cystites bactériennes. L’inactivité sur S. saprophyticus en réduit un peu l’intérêt.

J-3) L’ACIDE FUSIDIQUE.

L’acide fusidique (Fucidine (R)) est un AB "isolé" (unique représentant commercialisé de la classe des fusidanines). C’est le seul AB à structure stérolique.

Largement utilisé en pommade il est, à ce jour, peu utilisé (au moins en France) par voie générale car : - son spectre est très limité (ce qui est, en fait, plutôt un avantage). - la sélection rapide de mutants résistants implique une utilisation uniquement en association pour les infections systémiques.

Il inhibe les synthèses protéiques.

Son spectre est étroit, limité aux Staphylococcus (inclus les méti R) et cocci Gram négatifs aérobies.

Absorbé per os, il existe aussi en injectable. Il diffuse bien dans les tissus mais pas dans le LCR. Il est éliminé essentiellement par voie biliaire.

Sa posologie, per os est de 1,5 à 2 g/j (50 à 100 mg/kg chez l’enfant).

Peu toxique (troubles digestifs), il est parfois responsable d’ictères qui semblent régresser à l’arrêt du traitement.

J-4) LES NITROFURANES.

Plus exactement les "dérivés des nitrofuranes" sont des AB de synthèses essentiellement utilisés, pour certains, dans les infections urinaires canalaires et, pour d’autres, dans les infections digestives. Leur demi-vie sérique (20 mn) et leur très faible diffusion tissulaire ne leur permettent pas d’autre utilisation.

On y trouve :
-  à usage urinaire :
-  la nitrofurantoïne (Furadoïne (R), Furadantine (R)), (300 mg/j, 5 mg/kg/j chez l’enfant), - l’hydroxyméthylnitrofurantoine (Urfadyn (R)), (160 mg/j, 4 mg/kg/j chez l’enfant),
-  à usage digestif car non absorbés : - la nifuroxazide (Ercéfuryl (R)), (800 mg/j, 400 mg/kg/j chez le nourrisson).

Leur spectre est large mais ils sont inactifs en particulier sur les Proteus, Serratia, Pseudomonas, et les Acinetobacters.

Les accidents des nitrofuranes sont rares :
-  allergies à manifestations cutanées et respiratoires,
-  nausées et diarrhées,
-  polynévrites en cas de surdosages en particulier chez l’insuffisant rénal.

J-5) LES OXYQUINOLEINES.

Ils sont largement superposables aux nitrofuranes, en particulier pour les indications et le spectre. A noter que la nitroxoline possède une activité anti levures intéressante lors de cystites à Candida.

On y trouve :
-  à usage urinaire : - la nitroxoline (Nibiol (R), (400 à 600 mg/j, 10 mg/kg/j chez l’enfant),
-  à usage digestif car non absorbés : - la méthyloxine (Intétrix (R)), (2 à 8 gélules/j, 1 à 3 mesures/5kg chez l’enfant) est surtout un anti-amybien digestif.

Les accidents des oxyquinoléines sont rares : essentiellement des neuropathies sensitives avec névrite rétrobulbaire.

J-6) LES POLYPEPTIDES OU POLYMYXINES.

Ce groupe est essentiellement représenté en pratique par la polymyxine E ou colistine (Colimycine (R)).

Ces AB semblent agir sur la membrane bactérienne, un peu comme des agents tensioactifs.

Comme les aminosides et les glycopeptides, ces AB ne sont ni détruits dans le tube digestif ni, non plus, absorbés. Les traitements systémiques devront donc être administrés en IM (douloureuses) ou IV. La diffusion tissulaire de ces produits est très médiocre. Par contre, ils se concentrent dans l’urine qui est leur seul émonctoire.

Leur spectre est étroit, limité à certains Gram négatifs. On retiendra leur activité habituelle sur les entérobactéries à l’exception de Proteus et leur activité constante sur Pseudomonas aeruginosa (les autres Pseudomonas et bactéries apparentées n’y sont pas sensibles).

Encore à l’image des aminosides, ils sont néphrotoxiques et potentialisent les curares. A forte dose, ils sont neuro-toxiques.

Leurs indications se limiteront aux : - entérocolites bactériennes (où leur toxicité ne peut s’exprimer puisque non absorbés) (V. cholerae biovar el tor, à l’inverse de V. cholerae stricto-sensu est résistant), - cystites simples à P. aeruginosa, en particulier polyrésistants, où quelques jours de traitement injectable suffisent à éradiquer le germe, - certaines infections plus généralisées à Pseudomonas aeruginosa : les résistances de plus en plus importantes, c’est-à-dire s’étendant parfois à tous les autres AB, ont redonné aux polymyxines un certain regain d’intérêt.

BACITRACINE et TYROTHRICINE sont chimiquement apparentées aux polymyxines. Ils sont trop toxiques pour avoir d’autres usages que locaux.

J-7) LE LINEZOLIDE.

1) GENERALITEES ET DIVERS.

Le linézolide est le seul antibiotique récemment commercialisé (en 2000) qui soit totalement original. C’est le seul représentant d’une classe nouvelle, les oxazolidinones.

Le linézolide est totalement un produit de synthèse sans équivalent naturel ni ne dérivant d’une molécule naturelle chimiquement modifiée

Vu le caractère relativement récent du produit sur le marché, ses caractéristiques, en particulier de toxicité et d’induction de résistances, sont encore à compléter.

Il est réservé au traitement d’infections là où d’autres traitements ont échoués pour cause de résistance bactérienne.

2) SPECTRE TYPE.

Le linézolide n’est actif que sur les bactéries Gram positif. Son activité est démontrée pour les Cocci Gram positifs, en particulier les Staphylococcus, qu’ils soient méticilline sensibles ou résistants et les Enterococcus même présentant des résistances aux autres antibiotiques, vancomycine en particulier Pour ces bactéries, il est bactériostatique. Il est bactéricide pour de nombreux Streptococcus.

Il est également actif sur les anaérobies Gram positif. Il est actif sur M. tuberculosis, même résistant à d’autres antibiotiques.

Les résistances acquises, connues à ce jour, le sont par sélection de mutants résistants. Le taux de mutants est cependant bas (109 à 1011).

3) PRESENTATIONS.

Il existe sous forme per os et perfusable (pas d’intramusculaire). La biodisponibilité per os est de quasi 100 %. La posologie est donc identique par ces deux voies : 2 × 600 mg / jour. Comprimés à 600 mg. Nom commercial : Zyvox (Pfizer)

4) MECANISMES D’ACTION ET DE RESISTANCE.

Il agit au niveau du ribosome, au stade de l’initiation de la synthèse protéique (beaucoup d’AB agissent sur l’élongation) en se fixant sur la sous-unités 50S, inhibant la formation du complexe d’initiation avec le 30S.

Le taux de résistance reste très bas (0,5 % des souches testées et 0,1 % des Staphylococcus aureus) bien qu’il soit apparu dès 1999. Le principal mode de résistance intrinsèque est par mécanisme d’efflux actif. Chez Streptococcus pneumoniae a été identifié une résistance par mutations du RNA.

5) BACTERICIDE OU BACTERIOSTATIQUE ?

Bactériostatique.

6) ADMINISTRATION, METABOLISME, ELIMINATION.

Per-os ou en perfusion (pas d’IM en 2014).

Sa demie-vie varie de 3 h chez l’enfant à 5 h chez l’adulte. Elle est 20 % plus longue chez la femme.

Il est métabolisé par oxydation dans le foie sans intervention du cytochrome P450 (70%). Il est également éliminé par voie rénale (30 %).

Il n’y a pas de modifications de posologie en cas d’insuffisance rénale ou pour des insuffisances hépatiques moyennes ou modérées.

7) DIFFUSION.

Administrable pendant ou hors des repas (même aire sous la courbe) le repas ralentissant légèrement la vitesse d’absorption. Son volume apparent de distribution est de 40 à 50 l et son pic de concentration plasmatique est entre 1 et 2 h.

Il diffuse bien dans tous les tissus sauf la matrice osseuse et le tissus adipeux. Il a une excellente diffusion tissulaire et diffuse dans le LCR (70 % des taux plasmatiques à l’état d’équilibre).

8) ADMINISTRATION ET POSOLOGIE.

Per-os ou en perfusion à raison de 600 mg 2 fois par jour, sans dépasser 28 jours (et de préférence 14 j).

9) TOXICITE

- Il peut provoquer des anémies, thrombopénies, pancytopénies (myélosuppression), réversibles à l’arrêt du traitement.
- De rares cas de neuropathies périphériques et optiques sont décrits. Tous ces accidents semblent liés à la durée de traitement. En conséquence, la durée du traitement ne doit pas excéder 28 jours et, si possible, être limitée à 14 jours.

Il peut entrainer des acidoses lactiques.

Fautes de données, il est contre indiqué en pédiatrie et pendant la grossesse et l’allaitement.

10) HYPERSENSIBILITE, ALLERGIES.

Rien de particulier décrit.

11) INCONVENIANTS DIVERS AUTRES.

Il peut bloquer la multiplication cellulaire et altérant les mitochondries (ce qui est un avantage lors de cancers !). C’est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (IMAO). Comme de très nombreux antibiotiques il peut induire des colites pseudomembraneuses. Nausées, diarrhées et céphalées dans plus de 5 % des traitements.

12) INTERFERENCES MEDICAMENTEUSES.

Il peut entrainer des syndromes sérotoninergique (pouvant être mortels) si utilisé avec un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.

13) ASSOCIATIONS SYNERGIQUES ET ANTAGONISTES.

Il n’y aurait pas de résistance croisée avec les autres AB (chloramphénicol, lincomycine...) agissant sur le ribosome au niveau de l’élongation

14) INDICATIONS.

Les infections graves à Gram positif résistants à d’autres antibiotiques.

15) CONTRE INDICATIONS.

QUELQUES DÉFINITIONS

PLP = Protéines liant la pénicilline (PBP = Penicilline Binding Proteines). Ce sont les enzymes (protéines) de synthèse de la paroi bactérienne qui se lient (et sont donc perturbés) aux pénicillines. Il en existe différentes sortes (PLP 1, 2, 3...).

Staphylococcus aureus "méti R" ou résistants à la méticilline. Ce sont des Staphylococcus aureus possédant une PLP 2A qui a une faible affinité pour les bétalactamines. En conséquence, ces bactéries sont résistantes à la méticilline et, en principe, aux autres bétalactamines. Parallèlement ils sont souvent résistants aux aminosides (sauf, généralement à la gentamicine, en 2006). En fait, l’affinité pour les pénicillines de type M diminue d’une centaine de fois, faisant augmenter d’autant la CMI, alors qu’elle est relativement conservée pour les pénicillines de type G et A. Les CMI, pour les pénicillines G ou A (éventuellement protégées par un inhibiteur de bétalactamase) peuvent rester dans les limites de taux thérapeutiques envisageables de 4 à 8 mg/L. Des essais thérapeutiques basés sur cette remarque, soit chez l’animal soit chez l’homme (mais en essais ouverts) ont été effectués avec des résultats encourageants. Reste à les confirmer en double aveugle... (P. Moreillon, J. Antimic. Chemoth., 1995, 35, 435-441.). En 2006, nous n’avons encore pas vu de ces confirmations. L’idée est probablement abandonnée.

Antibiothérapie "dissuasive" ou "de couverture" . Les deux termes sont proches et sont généralement employés indifféremment (après des discussions intenses !). C’est un traitement qui a un but préventif et non curatif. On l’utilise dans des indications aussi diverses que, par exemple, la prévention des récidives de rhumatisme articulaire aigu (dissuasive), celles des infections chirurgicales (couverture) ou celles des infections au cours du SIDA (dissuasive). Ces antibiothérapies ne sont pas sans conséquences sur l’écologie générale et particulièrement celle du patient. Il faudra donc : - ne les prescrire que dans des indications indiscutables, - pour des durées les plus courtes possibles (pour les couvertures), - en choisissant des antibiotiques au spectre le plus étroitement possible adapté aux seuls agents visés : il ne faut jamais oublier qu’aucune antibiothérapie ne peut être "dissuasive" ou "de couverture" pour tout et que, plus elle est large, et plus elle a d’incidents voire d’accidents graves.

CMI ou Concentration Minimale Inhibitrice. C’est la plus petite concentration d’un AB donné qui inhibe la pousse visible d’une bactérie après un temps d’incubation correspondant au délai normal de croissance (visible) de cette bactérie.

CMB ou Concentration Minimale Bactéricide. C’est la plus petite concentration d’un AB donné qui réduit l’inoculum bactérien d’au moins 99,99 % (ou au 1/10 000° ou à 104) après un temps d’incubation correspondant au délai normal de croissance (visible) de cette bactérie.




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